醋酸阿比特龙原料药粒度分析方法研究

刘 玲，官倩倩，李 宁，杨慈海

（1. 湖北省荆门市食品药品投诉举报与药品不良反应监测中心，湖北 荆门 448000； 2. 湖北百科亨迪药业有限公司，湖北 荆门 448000； 3. 湖北省荆门市食品药品质量检验所，湖北 荆门 448124）

醋酸阿比特龙（abiraterone acetate）是一种CYP17抑制剂，与泼尼松联用可治疗既往接受含多烯紫杉醇化学治疗（简称化疗）转移去势难治性前列腺癌。本研究中根据醋酸阿比特龙的理化性质，依据2015 年版《中国药典（四部）》[1]，并参考文献[2-11]，建立了醋酸阿比特龙原料药粒度分析方法。现报道如下。

1 仪器与试药

1.1 仪器

Mastersize 3000 型激光粒度分析仪（英国马尔文仪器有限公司，精度为0.01 ～3 500 μm）；KQ-250 型超声振荡器（昆山超声仪器有限公司，功率250 W）；XW-80A 型旋涡混合器（上海隆拓仪器设备有限公司，转速为2 800 r/min）；BP211D 型电子天平（德国Sartorius 公司，千分之一）。

1.2 试药

醋酸阿比特龙原料药（湖北百科亨迪药业有限公司，批号为171201，180101，180201）；标准粒子（英国马尔文仪器有限公司，规格为QAS3002）；水为纯化水；聚山梨酯-80（分析纯）。

2 方法与结果

2.1 仪器操作条件

选择湿法粒度测试。激光粒度分析仪参数设置：颗粒折射率为1.580，遮光度为10% ～20%，颗粒模型为非球形，分散介质为水（折射率为1.33）。分析模型为通用模型，灵敏度为通用（默认），样品的测量时间为12 s，背景的测量时间为12 s，泵转速为1 700 r/min。

2.2 溶液制备

2%聚山梨酯-80 溶液：加聚山梨酯-80 20 mL 置1 000 mL 容量瓶中，摇匀，用高纯水稀释至刻度，强烈振摇，静置，使溶液平衡，经0.45 μm 醋酸纤维素微孔滤膜滤过，取续滤液，即得。

样品溶液：取醋酸阿比特龙样品0.15 g，精密称定，放入洁净的测量管，加入2%聚山梨酯-80 溶液10 mL，用旋涡混合器混合30 s，超声处理2 min，即得。

2.3 操作步骤

采用激光粒度分析仪标准湿法进样器，清洗完成后，扫描空白溶液（纯化水）；再将样品溶液倒入空白溶液中，遮光度为10% ～20%，开始扫描。在测量完1 个样品后，采用纯化水清洗系统，重复操作。

2.4 方法学考察

2.4.1 准确度试验

取标准粒子QAS3002 对照品（批号为02）6 份，每份2.5 g，精密称定，按醋酸阿比特龙湿法测定，结果的RSD为2.2% （n=6），符 合 规 定。标 准d0.5规 定 为61.594±6.159，6 次测定结果分别为59.9，60.0，59.7，59.5，56.7，58.1 μm，RSD为2.2%≤5%。粒度分布图见图1。

图1 标准粒子粒度分布图

2.4.2 精密度考察

方法精密度：称取样品（批号为171201）6 份，同法制备样品溶液，置样品仓中，同法检测。结果见表1，符合规定。标准规定为d0.1，d0.5，d0.9的RSD（n=6）均不得超过15%。粒度分布图见图2。中间精密度：在不同日期由不同操作人员重新制备溶液。称取样品（批号为171201）6 份，同法制备样品溶液，置样品仓中，同法检测。结果见表2，符合规定。标准规定为d0.1，d0.5，d0.9的RSD（n=6）和d0.1，d0.5，d0.9的RSD（n=12）均不得超过15%。

2.4.3 耐用性试验

改变超声时间：将超声时间改为1 min 50 s 和2 min 10 s，其他条件不变。称取样品（批号为171201）6 份，同法制备样品溶液，置样品仓中，同法检测。结果见表3，符合规定。标准规定为d0.1，d0.5，d0.9的RSD（n=6）均不得超过15%。

表1 方法精密度考察结果（n=6）

图2 醋酸阿比特龙粒度分布图

表2 中间精密度考察结果

表3 改变超声时间耐用性试验结果（n=6）

改变遮光度：将遮光度改为5% ～10%和20% ～25%，其他条件不变。称取样品（批号为171201）6 份，同法制备样品溶液，置样品仓中，同法检测。结果见表4，符合规定。标准规定为d0.1，d0.5，d0.9的RSD（n=6）不得超过15%。

表4 改变遮光度耐用性试验结果（n=6）

改变泵转速：将仪器的泵转速改为1 600 r/min 和1 800 r/min，其他条件不变。称取样品（批号为171201）6 份，同法制备样品溶液，置样品仓中，同法检测。结果见表5，符合规定。标准规定为d0.1，d0.5，d0.9的RSD（n=6）不得超过15%。

表5 改变泵转速耐用性试验结果（n=6）

2.5 样品检测

称取样品（批号分别为171201，180101，180201）各2 份，同法检测。结果见表6。

表6 样品检测结果

3 讨论

3.1 分析方法选择

马尔文3000 型激光粒度分析仪可应用于湿法和干法测试粒度，干法需配备吸尘装置，且空气压力也有要求。醋酸阿比特龙原料药不溶于水，且粒径较小，易团聚，故采用2%聚山梨酯-80 溶液作为分散剂，经旋涡混合器混合30 s，让样品充分分散均匀，用水作为测试分散溶剂，湿法进行测试，避免干法测试污染实验室环境。

3.2 测试参数选择

对于粒径测试，排除不同仪器间的误差外，颗粒折射率和分散介质的折射率是物质固有的特性，不能改变。超声强度、超声时间、搅拌速度对湿法测试粒径结果有影响，根据醋酸阿比特龙原料药理化性质，经过摸索筛选确定混旋30 s，然后放入KQ-250 型超声振荡器中超声2 min，样品能很好湿润并均匀分散，得到较好的测定效果。

3.3 耐用性试验因素确定

超声强度和超声时间长短、遮光度比例、搅拌速度是影响测试结果的主要因素。试验选取1 批醋酸阿比特龙原料药将超声时间在±10 s 进行试验；将遮光度上下限各增加和减少5%进行试验，样品量的多少直接影响到遮光度，通过对遮光度耐用性的考察，样品量为0.05 ～0.20 g 时，遮光度即为5% ～25%；将泵转速增减100 r/min 进行试验，上述参数的改变对检测结果均无显著影响，方法的耐用性符合要求。

综上所述，本研究中测得醋酸阿比特龙原料药的粒径结果中，d0.1，d0.5，d0.9均符合要求。