新型冠状病毒肺炎老年患者的药学监护*

杨 黎，陈 燕，黄金路，张 毅，李星霞，孙习鹏，王 婧，郭 澄

（上海交通大学附属第六人民医院药剂科，上海 200233）

国家卫生健康委员会《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》[以下简称“诊疗方案（试行第六版）”]中提到，老年人和有慢性基础疾病者感染新型冠状病毒后预后较差[1]。老年患者由于生理功能及病理反应与其他患者存在显著差异，导致治疗过程中药物体内代谢及药物效应不同，同时由于合并基础疾病用药、基础免疫力

低下等原因，致使临床药物疗效不佳及不良反应风险增加，给临床治疗带来困难[2]。在此，结合诊疗方案（试行第六版）及中国药学会《冠状病毒SARS-CoV-2 感染：医院药学工作指导与防控策略专家共识（第二版）》[3]，从适宜的用法用量、药品不良反应的预防、不良药物相互作用的规避、加强营养支持、应激性疾病预防等方面，梳理老年患者在新型冠状病毒肺炎（简称新冠肺炎）临床治疗中的药学监护要点，以提高临床治愈率。

1 新冠肺炎老年患者危重因素分析

新型冠状病毒属于β 属冠状病毒，基因特征与严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARSr-CoV）和中东呼吸综合征冠状病毒（MERSr-CoV）有明显区别，主要经呼吸道飞沫传播和密切接触传播，人群普遍易感。根据中国疾病预防控制中心的数据显示，确诊病例中，60 岁以上患者占31.2%，患高血压、糖尿病、心血管疾病和呼吸道传染性疾病的患者分别为12.8%，5.3%，4.2%，2.4%；粗病死率数据中，≥80 岁年龄组为14.8%；合并症患者的粗病死率显示，合并心血管疾病占10.5%，糖尿病占7.3% ，慢性呼吸道疾病占6.3% ，高血压占6.0%[4]。

结合新冠肺炎老年患者的流行病学特点及临床表现，分析老年人预后较差的危险因素主要有：1）老年患者多合并慢性阻塞性肺疾病（COPD）、支气管扩张症、哮喘等气道疾病，肺功能较差，气道及肺泡上皮细胞功能不全，SARS-CoV-2 感染时出现呼吸困难和/或低氧血症的概率更高，致呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征的风险更高；2）诊疗方案（试行第六版）提及，部分患者出现肌红蛋白升高，部分危重患者肌钙蛋白升高。大部分存在心血管疾病基础的老年人心功能不全，低氧状态易导致心功能进一步受损；3）老年患者多脏器功能不全，如肝肾功能较青壮年低下，肠道功能较弱，易导致水电解质失衡、肝功能受损、凝血功能紊乱、菌群失衡（混合细菌感染风险增高），最终导致脓毒症、休克的出现。故目前报道的老年合并基础疾病患者预后较差，易进展为重症或危重症患者，为新冠肺炎的救治带来较大难度。

2 药学监护要点

2.1 严格把握适应证，避免不良药物相互作用

对于患有慢性基础疾病的老年患者，医生应详细了解既往病史、既往用药史及疾病控制情况。一方面，要做好基础疾病及其症状的有效控制，避免抗病毒治疗对基础疾病的进一步损伤；另一方面，药师应根据基础疾病的在用药物，给出合理选用药品及剂量的建议，规避不良合并用药，降低药物对脏器功能的损害程度。现行抗新型冠状病毒的治疗药物与较多老年人用药存在相互作用，需个体化调整基础疾病的治疗方案。新冠肺炎老年患者用药监护要点见表1。

表1 新冠肺炎老年患者用药监护要点

2.2 加强合并症的药学监护

2.2.1 心血管疾病

高血压、心衰：使用糖皮质激素期间，应注意监测血压，同时应注意其体液潴留对血压的影响。诊疗方案（试行第六版）提及的连花清瘟胶囊、金花清感颗粒、防风通圣丸等中成药均含麻黄成分，服用期间也应密切监测血压。

心律失常或结构性心脏疾病：使用洛匹那韦/利托那韦可能导致PR 间期延长，合用维拉帕米时应警惕房室传导阻滞的发生；使用糖皮质激素期间，应密切监测血钾，防止低钾血症致心律失常；使用利巴韦林导致老年患者发生心脏病和心肌梗死恶化的风险更高，应避免使用；使用磷酸氯喹易引起窦房结抑制，导致心律失常、休克，严重时可发生阿-斯综合征而导致死亡，使用期间禁止使用喹诺酮类、大环内酯类、三唑类抗真菌药物等抗菌药物，以及多潘立酮、西沙比利等胃动力药物、以免QT 间期延长，导致尖端扭转性室速风险。高脂血症：使用洛匹那韦/利托那韦期间，因存在明显药物相互作用，可导致他汀类药物体内蓄积，发生肝功能损害、横纹肌溶解等他汀类不良反应的风险增加，故应治疗期间避免使用辛伐他丁、洛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀，推荐使用普伐他汀或氟伐他汀。

房颤：使用洛匹那韦/利托那韦时，可致华法林代谢增加，抗凝疗效减弱；生脉注射液、参附注射液含人参、红参，可使抗凝药效减弱；洛匹那韦/利托那韦可抑制利伐沙班代谢，导致体内浓度增高；血必净注射液中含多种活血成分（红花、丹参），均可使出血不良反应风险增加。故建议治疗期间使用肝素制剂维持房颤患者的抗凝治疗，并密切监测凝血指标，若使用华法林，需增加INR 监测的频率，必要时结合华法林基因检测结果个体化给药。

2.1.2 呼吸道疾病

合并气道基础疾病的新冠肺炎老年患者治疗期间，气道用药调整及药学建议如下：1）若使用洛匹那韦/利托那韦，应停用含丙酸氟替卡松、沙美特罗的吸入制剂，因其可以增加丙酸氟替卡松、布地奈德、沙美特罗体内浓度，前者可导致全身性皮质类固醇效应，后者易使老年患者心血管不良反应发生风险增高。建议使用不含氟替卡松、沙美特罗制剂的吸入制剂或使用全身性糖皮质激素，地塞米松可能导致洛匹那韦/利托那韦浓度降低，故治疗期间推荐使用甲泼尼龙改善急性气道症状；2）老年患者使用利巴韦林极易引起呼吸困难、胸痛，不建议使用；3）α-干扰素（IFN-α）的雾化吸入属超说明书适应证用药，其注射剂辅料可能对气道造成刺激，雾化时应密切观察患者的气道反应，如有气急或气道痉挛，应立即停药，可给予支气管扩张剂或甲泼尼龙静脉制剂，缓解气道痉挛。

2.1.3 糖尿病

抗新型冠状病毒治疗推荐用药中，洛匹那韦/利托那韦、糖皮质激素以及可能使用的喹诺酮类抗菌药物等，易导致血糖异常（血糖升高或降低均有临床报道），老年人较青壮年更易发生。治疗期间应密切监测血糖，避免大剂量及长疗程使用，以免造成类固醇性糖尿病，必要时可给予胰岛素控制血糖。

2.1.4 癫痫

使用拉莫三嗪、丙戊酸钠抗癫痫治疗的老年患者，使用洛匹那韦/利托那韦时，可能导致抗癫痫效果减弱，癫痫控制不佳；合用苯妥英、卡马西平可使洛匹那韦/利托那韦体内药物浓度降低。治疗期间建议换用其他抗癫痫药物，如左乙拉西坦等。

2.2 用法用量适宜，避免体内蓄积

2.2.1 老年患者药物体内代谢的主要影响因素

1）胃酸分泌减少，胃液pH 升高，胃肠蠕动减慢，小肠吸收面积减少，可不同程度地影响药物吸收；局部血液循环较差，对于皮下、肌肉注射等吸收减慢，因此新冠肺炎急症、重症患者宜采用静脉给药。2）体脂比例增高，影响脂溶性、水溶性药物体内分布，同时老年人血浆白蛋白较低，对于高蛋白结合率药物易造成体内蓄积。3）肝细胞数减少，肝血流量减少，对经肝脏代谢的药物产生影响。4）肾血流量、肾小球滤过率较青壮年减少，使得主要经肾脏排泄的药物消除减少，造成药物蓄积[5]。

2.2.2 药物用法用量

鉴于上述原因，在对新冠肺炎老年患者的治疗中，应严格掌握适应证，选择适宜的剂型，给药剂量应尽可能结合肝肾功能个体化，必要时开展治疗药物监测（TDM）。新冠肺炎老年患者治疗药物的用法用量见表2。

表2 新冠肺炎老年患者及肝肾功能不全患者治疗药物用法用量

2.3 营养支持，维持肠道菌群平衡

2.3.1 筛查营养风险

感染应激时的高分解代谢可造成糖、脂肪、蛋白质等物质的大量消耗，对于重症、长期卧床、合并多种基础疾病的老年患者，应及时评估其全身营养状况，可使用营养风险筛查2002（NRS2002）评分量表进行营养风险筛查，根据个体化指标维持其基本营养需求[3，6]。

2.3.2 纠正营养不良

老年患者易因病理应激或长期营养不良发生低蛋白血症，导致血浆白蛋白降低，对于血浆蛋白结合率大于80% 的药物，游离药物浓度可能会明显增加，导致药物蓄积中毒。必要时可通过监测血药浓度来调整剂量，或换用血浆蛋白结合率低的药物，同时积极补充白蛋白，降低其对药物体内蓄积的影响。

2.3.3 维持肠道菌群

肠道不但参与营养物质分解及代谢过程，还含有体内最大的淋巴组织，因此维持肠道菌群平衡，在维持人体免疫系统稳态过程中具有重要作用。新冠肺炎治疗中，对于肠道功能较弱的老年患者，建议常规给予肠道微生态制剂，对于保护性免疫应答、预防继发细菌感染可发挥重要作用，同时还可缓解洛匹那韦/利托那韦等药物引起的腹泻、腹胀症状[7]。

2.4 重视应激（相关）性疾病的预防

2.4.1 应激性溃疡

在应激性溃疡的风险评估中，多个指南将机械通气超过48 h 及凝血机制障碍、严重颅脑脊髓损伤、严重烧伤作为严重危险因素，符合1 项即可使用药物预防；消化道出血史、多发性创伤、复杂手术、肝肾功能衰竭、灌注不足等推荐程度不同；合并使用糖皮质激素或非甾体抗炎药、ICU 住院超过1 周、大便隐血阳性等均为潜在危险因素，符合2 项以上即可使用药物预防；另外，高龄、禁食或肠外营养、心理应激状态等均为重要评估指标被提及。因此，对于存在高危风险的新冠肺炎老年患者，推荐使用质子泵抑制剂（PPI）、H2 受体拮抗剂（H2RA）、硫糖铝（1 次/日）预防应激性溃疡，有条件者应及早启动肠内营养，及早停药，避免过度预防用药带来的不良影响[8]。

2.4.2 静脉血栓事件

新冠肺炎的治疗期间，对于重症、长期卧床、合并凝血功能异常的老年患者，需及时评估静脉血栓栓塞（VTE）风险，如适用于住院患者的Padua 评分、肿瘤患者的Caprini 评分。对于存在VTE 高危风险患者Padua≥4 分或Caprini≥3 分，在排除抗凝禁忌证的情况下，推荐使用低分子肝素制剂（皮下注射，1 次/日）预防VTE。抗凝预防期间应监测血小板计数，警惕肝素诱导的血小板减少症发生；对于肾功能不全、肥胖等特殊患者，有条件的可测定凝血因子Xa，调整给药剂量[9]。

2.4.3 应激性心理精神障碍

对于存在焦虑恐惧情绪的老年患者，除加强心理疏导外，必要时可短期给予抗抑郁药、抗焦虑药，以改善心理精神状态，有助于原发疾病的治疗[10]。但大部分抗抑郁、抗焦虑药物均与洛匹那韦/利托那韦、甲泼尼龙等药物存在明显的相互作用，易导致前者药浓度升高，老年患者推荐唑吡坦（5 ～10 mg 睡前服用）或氟哌噻吨美利曲辛（1 片/日，早晨口服）。此外，重症患者常用的苯二氮卓类镇静药物若咪达唑仑等与洛匹那韦/利托那韦合用，可导致前者血药浓度升高，出现过度镇静和呼吸抑制，故镇静剂量的确定需根据及时评估个体化。

3 结语

在新冠肺炎老年患者的药物治疗期间，药学监护应加强对血压、心率、血糖、凝血功能、水电解质、肝肾功能等指标的监测和综合评估，及时给出药物治疗的调整建议，避免不合理药物联用，并开展个体化治疗药物监测，协助联用方案及药物剂量的确定。同时，还需及时评估老年患者的营养状态，加强营养支持，把握应激（相关）性疾病的预防用药指征。通过这些合理、有效的药学监护，可以有效提高新冠肺炎老年患者的临床治愈率。