核苷类似物治疗的慢性乙型肝炎患者合并肝癌的临床特征分析

资料与方法

一、方法

本研究对湖南省人民医院10年间(2008年1月1日至2017年12月31日)收治的HBV感染合并HCC患者的病历进行调查，分析患者人口学、临床表现、CT、治疗和预后，相关随访资料通过定期临床随访或电话获取，最后一次随访时间为2018年12月15日。

二、患者资料

所有从2008年1月1日至2017年12月31日在湖南省人民医院住院的慢性乙型肝炎合并原发性肝癌进行回顾性研究，排除标准：丙肝病毒、艾滋病毒、丁肝病毒合并感染以及自身免疫性肝炎、其他包括酒精摄入和糖尿病等疾病也被排除在外。根据有无NUC治疗分为抗病毒组和非抗病毒组。抗病毒组所有患者均接受NUC抗HBV治疗：恩替卡韦14例，拉米夫定9例，阿德福韦7例，拉米夫定+阿德福韦2例，阿德福韦1例，抗HBV治疗在HCC发生前57个月(6～120个月)开始，最初的抗HBV治疗是拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦作为单一治疗，对于拉米夫定耐药患者，从2009年开始，加用阿德福韦10 mg/d，对于阿德福韦耐药的患者，从2010年开始每天增加0.5 mg的恩替卡韦。

三、诊断标准

如果HBV感染患者符合以下条件，就可以明确诊断HCC：对于肝硬化或慢性乙型肝炎的大于1 cm结节，增强CT扫描出现典型的“快进快出”表现，无需活检即可诊断HCC[7]。

四、统计分析

组间分类变量比较采用卡方检验进行比较，连续变量采用独立样本t检验进行分析，所有数据采用SPSS Version 20.0进行分析，.P<0.05认为具有统计学意义。

结果

一、病人的人口统计

我们检查了76例2008年1月1日至2017年12月31日诊断为HBV感染合并HCC的患者的病历。其中服用NUC者33例，未服用NUC者43例，两组患者在性别(96.97% vs 95.45%,P=0.849)、年龄(53.06±2.14 vs 52.87±2.08,P=0.952)方面无显著差异。

二、临床特征

在抗病毒组有36.36%的患者有肝区疼痛，而在未抗病毒组有79.07%的患者，在抗病毒组有30.30%的患者有食欲减退，而在未抗病毒组有70.27%的患者,两组差异具有统计学意义(P<0.05)；两组疲乏、呕吐等临床症状的发生率差异无统计学意义；关于总胆红素和白蛋白，两组无区别；在未抗病毒组11.63%的患者HBV DNA阴性，而在抗病毒组有63.64%的患者HBV DNA阴性；在抗病毒组75.76%的患者ALT正常，而未抗病毒组只有25.58%的患者ALT正常，两组具有明显差异；在抗病毒组96.97%的患者HBeAg阴性，在未抗病毒组95.35%的患者HBeAg抗原阴性;抗病毒组39.39%的患者AFP<14.65 ng/mL,未抗病毒组25.58%的患者AFP<14.65 ng/mL，两组差异无统计学意义。见表1)。

三、CT结果

我们收集了76例患者的上腹部CT影像图像，其中抗病毒组有66.67%的患者表现为单个小结节，而非抗病毒组只有6.98%的患者表现为单个小结节；抗病毒组中69.70%的患者符合米兰标准，非抗病毒组只有11.63%的患者符合米兰标准，两组差异具有统计学意义；抗病毒组18.18%的患者有门静脉侵犯，没有转移，而未抗病毒组79.07%的患者有门静脉侵犯，44.19%的患者有肿瘤转移，门静脉侵犯和肝外转移发生率两组间差异有统计学意义(见表1)。

表1 抗病毒组和未抗病毒组肝癌患者的临床特征

四、治疗

治疗包括手术、化疗栓塞(TACE)、消融加TACE。抗病毒组有27例(81.82%)患者接受一线任何有潜在疗效的治疗:5例(15.15%)患者行手术(肝切除和肝移植);18例(54.55%)患者行肝动脉化疗栓塞(TACE);4例(12.12%)患者行消融加TACE;非抗病毒组有38例(88.37%)患者因转移及身体状况不佳未接受有效治疗。

五、预后

结果为90 d全因死亡率，并计算肝癌死亡率。抗病毒组3例(9.09%)患者90 d内死亡,30例(90.91%)患者存活超过90 d,其中15例(45.45%)患者存活超过一年，在非抗病毒组,29例(67.46%)患者90 d内死亡,14例(32.54%)患者存活超过90 d(90.91% vs 32.54%,P<0.05)。

讨论

目前核苷类似物在保护肝脏免受损伤、延缓肝硬化恶化、减少HBV感染患者HCC的发生等方面发挥着重要作用[8]。尽管如此,随着抗病毒治疗的持续时间增加,虽然血清中HBV-DNA检测不到，但肝细胞癌的风险仍然存在[9]，在我们的研究中，抗病毒组中有21例患者血清HBV-DNA呈阴性多年但发生了HCC，在Yoo J研究中，发现部分患者在发生HCC前血清HBV-DNA呈阴性12年以上，这与Yoo J的研究相似。

本研究也有些新的发现。首先，抗病毒组中近70%的HCC患者无症状，随访中偶然发现肝癌的发生，肝癌最常见的症状是肝区疼痛，抗病毒组肝区疼痛比例明显低于未抗病毒治疗组；然后，抗病毒组肝细胞癌的影像学表现明显优于非抗病毒组，结果显示，抗病毒组单发小结节比例明显高于非抗病毒组，Loglio A发现长期接受NUC治疗的患者单发、小肿瘤更为常见[10]，与本研究结果相类似。而多个结节在非抗病毒组更常见，这种现象的出现主要是因为长期有效抗乙肝病毒治疗可以减少肝脏的炎症和纤维化，乙肝病毒DNA复制的有效抑制减少了细胞因子和生长因子的释放，因此减少了肝细胞坏死和成纤维细胞增殖，可降低宿主DNA突变的风险，从而减少肝癌的发生[11]。抗病毒组门静脉侵犯发生率明显低于未抗病毒组。Wei X也发现接受抗病毒治疗的患者门静脉主干癌栓率显著降低，类似于我们的结果,而相较于抗病毒治疗的患者，肝外转移在未抗病毒患者中更常见。

肝切除仍然是HCC的主要治疗手段[12]，但经肝动脉化疗栓塞(TACE)是临床应用最广泛的，被认为是推荐用于(巴塞罗那临床肝癌B期)中度HCC患者的一线治疗方法[13]。抗病毒组中，54.55%的患者接受TACE治疗，12.12%的患者接受TACE加消融治疗，46.88%的患者存活一年以上，说明TACE和TACE加消融是治疗HCC的有效方法。Hu H也发现微波+动脉化疗栓塞术是一种安全、可行、有效的治疗肝硬化患者5.0 cm～10.0 cm大小HCC的方法[14]。

抗病毒组患者的死亡率较未抗病毒组明显降低,这与定期监测有关。众所周知，接受NUC治疗的患者建议定期检查，这使检测到肝癌的发生更容易。在抗病毒治疗组中，70%的患者符合“米兰标准”，从而保证了最佳治疗方案，82%的患者获得了有效的治疗方案和最佳预后。

本研究表明，核苷类似物治疗对慢性乙型肝炎合并肝癌的临床及影像学特征有显著影响，接受NUC治疗的HCC患者症状少，影像学表现少，预后明显改善。