急性肝功能衰竭的神经系统监测

黄燕 谢青

急性肝功能衰竭(ALF)并发的肝性脑病(HE)极为凶险，可迅速发展为脑水肿和颅内压(ICP)升高，引起颅内高压(ICH)(ICP > 25 mmHg)，导致脑疝和死亡。在我国急性肝功能衰竭主要病因是乙型病毒性肝炎为主[1]，在发达国家中发病率不到十万分之一，相对不常见[2]。在未经治疗的急性肝衰竭患者中，因ICH和脑疝引起的死亡占总人数的30%[2]。ALF患者发生ICH大多无明显临床表现。英国一项单中心研究观察165例ALF合并严重HE(3～4级)患者发现，ICP监测的患者有64%出现ICH[2]，仅29%表现出ICH的临床体征。另一项小规模研究显示22例3～4 级(West Haven分级)HE患者中21位(95%)发生ICH[3]。得益于神经重症监护能力日益提升，ALF患者ICH发生率和死亡率正逐渐降低[4]，但如何对ALF患者进行有效安全的神经系统监测，以防止其发生神经损伤和死亡，是临床工作中亟需解决的问题。

一、肝性脑病和颅内高压的发病机制

高氨血症被证明是HE发病的最重要机制。肝功能不全引起的氨解毒能力减弱导致神经系统氨清除负荷增加，而神经中枢缺乏有效的尿素循环，氨的去除几乎完全依赖于星形胶质细胞合成谷氨酰胺。星形胶质细胞中的谷氨酰胺合成酶能将氨转化为谷氨酰胺，当血氨浓度升高时，谷氨酰胺不断累积产生渗透压，引起星形胶质细胞肿胀，导致细胞毒性脑水肿。另外，氨对中枢神经系统有多重影响，包括铵离子(NH4+)能够直接影响兴奋性和抑制性神经传导，抑制丙酮酸氧化并刺激糖酵解，引起线粒体功能障碍继发氧化应激和脑水肿[1]。Bernal等通过观察257例ALF患者发现，动脉血氨水平与HE的严重程度、ICP升高和脑疝的发生呈显著正相关，且动脉血氨浓度是ICH和脑疝发生的独立预测因素[5]，当血氨>200 μmol/ L时，55%的患者会出现ICH[2]。由此可见，控制血氨水平及时治疗高氨血症是临床管理ALF患者的基本环节。

肝性脑病与炎症关系密切，炎症既可能继发于感染和败血症，也可能来自坏死肝细胞损伤相关蛋白和炎症介质产生“无菌性炎症”。全身性炎症反应提示肝性脑病患者预后不佳，无论是否与感染有关[7]。肝性脑病的病理学特征主要以小胶质细胞活化为表现的神经系统炎症和神经细胞因子产生，神经细胞因子的数量与ICP的增长呈正相关[8]。对ICH患者进行亚低温疗法会降低细胞因子的产生(TNF-α、IL-β1、IL-6等)，从而降低ICP[8]。但目前尚无可靠的研究证实对急性肝衰竭严重肝性脑病患者采取该治疗可提高生存率。

当发生急性肝衰竭时，脑血流量(CBF)自我调节机制被破坏，CBF过度增加引起ICP异常增高，但此时颅内血管对二氧化碳的反应仍然完好无损[9]，所以提高通气量，诱发低碳酸血症引起血管收缩可降低异常增高的脑血流量，可作为ICP升高时的短期策略。

二、神经系统监测方法

观察临床表现和神经系统检查是临床工作中最常用的监测方法。急性肝性脑病的主要临床表现包括烦躁、谵妄、意识减退和昏迷等。West Haven标准根据患者临床表现将肝性脑病分为4个阶段[1]。2级及以下HE患者中最重要的监测方式是神经系统检查。通常从轻度脑病和额叶功能障碍开始，随着脑病的进展，人格变化变得更加明显，意识能力下降[10]。ICP升高的迹象包括意识减退、瞳孔对光反射减弱以及其他颅神经功能消失，瞳孔对光反射消失意味着脑疝的发生。临床体征虽重要，但常常落后于疾病进展，且可被药物和呼吸循环支持所掩盖，不能作为排除ICP升高的依据。影像学检查在临床工作中也较为常见，颅脑CT可有助于排除出血性脑病等其他病因，但对发现ICP升高其敏感性和特异性均较差[4]，头颅MRI对脑水肿更为敏感，但该检查对重症患者限制重重。基于目前使用的临床体征、生化指标和影像学检查在实时监测ICP时存在诸多局限，因此目前临床迫切需要测量ICP的新方法和及时反映生化代谢变化的新指标。

经颅多普勒超声(TCD)是一种非侵入性床旁检查，利用脉冲多普勒通过声窗对血管成像，测量流入颅内血管的流速并估算脑血流量。脉搏指数(PI)= [(收缩速度-舒张速度)/平均速度]与ICP表现出良好的相关性，在对81例接受神经外科脑室内导管置入手术患者的研究发现，相关系数为0.938(P<0.000 1)，PI> 1.0可提示预后不良[12]。在一项小样本研究中发现，80%(4/5)的病例脑灌注降低[13]。维持脑灌注是ALF患者临床管理的重要目标。脑血流的驱动力是脑灌注压(CPP)，CPP=平均动脉压(MAP)- 颅内压(ICP)。运用TCD参数估算ALF患者的ICP既较为准确亦无创，对于危重患者床旁即可检测，临床应用广泛。

通过超声测量的视鞘神经直径(OSND)可以无创测量ICP，视神经鞘与蛛网膜下腔直接连通可反映ICP的变化。OSND与ICP之间被证实存在线性相关，OSND测量值>0.48 cm与ICP值> 20 mmHg有关[15]。在一项针对24例ALF儿童的前瞻性研究中，OSND与血氨水平有显著相关性，但无法区分早期和晚期肝性脑病[4]。OSND在临床中的作用值得期待，目前OSND仅在少数ALF情况下使用，如在ICH高发生风险的肝移植围手术期。

连续脑电图(cEEG)监测能及时识别ALF患者癫痫发作，癫痫发作占所有ALF患者的25%～30%[16]。ICP的升高在cEEG上也有特征性变化。在一项病例报道中，cEEG能够在临床体征出现前24 h发现弥漫性脑水肿引起ICP升高的变化。另有研究表明，脑电图模式的改变与ALF的HE分级有关[17]。将cEEG纳入ALF患者的常规检查可能有助于预测患者的临床病程。

颈静脉血氧饱和度(SJv02)通过评估动静脉血氧差异(AVDO2)可用作脑代谢和脑氧消耗的替代指标。AVDO2是大脑代谢耗氧率(CMR2)除以CBF 的函数。当大脑需氧量超过供应量时，SJv02会降低。在正常生理条件下，SJv02的范围约为55%～75%。在ALF患者中，SJv02持续<60%或> 80%与ICP升高的高敏感性和特异性相关[11]。SJvO2监测存在局限性，测量时因需将逆行导管放置在颈内静脉中，尖端位于颈静脉球处，所以与中心静脉置管存在相同危险，且导管放置不当会降低准确性。在碱性条件下，氧合血红蛋白解离曲线的向左移动可能产生较高的SJvO2。

近红外分光光度法(NIS)是基于血红蛋白的光吸收特性的非侵入性方法。通过4个红外光谱穿透颅骨去测量局部脑中氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白的浓度变化，以确定脑氧饱和度。丹麦一项纳入7例ALF患者的研究中，通过输注去甲肾上腺素来增加脑血流量，6例患者通过NIS测得的脑血氧饱和度变化与颈静脉血氧饱和度(SJv02)有相同变化趋势[18]，说明NIS能反映脑血氧饱和度变化，可作为SJv02的无创替代指标，但皮肤和皮下组织中胆红素和血红蛋白升高会影响数值[18]。

侵入性颅内压监测(ICPM)通过将压力感受器置入颅腔、硬膜外、硬膜下或心室腔内甚至直接置入脑实质中实现ICP实时连续测量。尽管侵入式监测器是精确测量ICP的金标准，但在急性肝衰竭人群中使用该检测方法有诸多争议。ICPM可以早期发现ICP中的高峰[3]。由于颅内压(ICP)与脑灌注压(CPP)呈负性关系，ICP持续升高将减少脑血流灌注引起脑缺氧，通过监测ICP，维持脑灌注压，避免患者发生神经系统损伤，帮助患者安全渡过移植等待期。

尽管ICPM具有公认优势，但临床医生对运用该监测技术较为保守。由24个中心组成的美国急性肝衰竭研究小组(ALSFG)的前瞻性研究中计划将ICPM用于3级及以上HE患者，实际仅对28%的患者使用ICPM[19]。同样，在对包含11个国家的22个移植中心在内的欧洲急性肝衰竭协会(EUROALF)的一项调查中50%的中心3级及以上HE患者ICP监测率< 25%[14]。不同中心导管置入的部位也存在差异，硬膜下导管最常见(63.8%)，其次是实质内(20.7%)和硬膜外(15.5%)[19]。ICPM的利用率较低，不同指南和专家对ICPM使用指征没有统一意见[19-20]，2017年欧洲肝脏研究协会(EASL)指南仅建议在指定的ICH高危患者中考虑使用ICPM[20]。美国肝病研究协会(AASLD)建议仅在等待肝移植的患者和具有相关专业技术的中心使用ICPM[21]。不仅ICPM的使用存在差异，ICP和CPP的治疗目标因中心而异，大多数中心的目标为ICP和CPP分别是20～25 mmHg和50～60 mmHg[4]。

由于ALF凝血功能障碍，使用ICPM的主要风险是出血和感染，其出血发生率约10%[19-22]，约1%的人因出血而死亡，硬膜下出血发生比例最高[22]。通过使用重组凝血因子VIIa纠正凝血功能障碍，可降低出血风险。与使用ICPM相关的中枢神经系统感染的风险约为1.5%[22]。

很少有证据表明使用ICPM能够延长ALF患者生存期。

图1 伦敦Royal Free Hospital的实践指南提出对合并3到4级肝性脑病的ALF患者需测量SjvO2以指导治疗

在一项对63例4级肝性脑病患者的研究中，与非监测组相比，ICPM仅延长了几小时的生存时间(中位数60 h监测组对比10 h非监测组)，总体死亡率无明显差异[20]。一项针对140例ICPM患者与489例对照的多中心回顾性队列研究显示，21 d死亡率无差异(33%对比38%对照,P=0.24)[23]。目前尚无前瞻性随机临床试验证明ICPM对ALF患者的获益，对有创ICP监测的使用极富争议。

神经功能障碍和损伤的循环标志物可以用作预测ICH的发生。在35例ALF患者中检测了血清S-100b(星形胶质细胞功能障碍的标志物)和神经元特异性烯醇化酶(NSE)(神经元细胞质中的糖酵解酶和神经元功能障碍的标志物)[24]，发现S-100b水平与脑疝无相关性，而脑疝患者的NSE高于未发生者(10.5 μg/ L vs 5.1 μg/ L,P=0.05)[24]。在星形胶质细胞中表达的脂肪酸结合蛋白7(FABP7)，其水平与ICH的发生无相关性，但在ALF死亡患者较康复患者更高[25]。

尽管ICH的发病率正在降低，但它仍然是急性肝衰竭的常见并发症，一旦发病极为凶险。对于ICH高风险的人群，可考虑使用ICPM，但对于ICPM的指征和治疗目标尚无明确定论。目前用于对急性肝衰竭患者神经系统监测的方法众多，尤其是无创或半无创技术极其重要，但部分技术亟需更多证据证实其可靠性。在实际临床工作中，应根据患者的实际情况，综合分析多项监测结果，对患者的疾病进展情况进行判断。