不可逆电穿孔消融术中联合125I粒子植入在局部进展期胰腺癌的临床疗效

仝昊 李晓勇 陈艳军 程冰冰 陈升阳 胡水全

郑州大学第五附属医院（郑州 450052）

胰腺癌是病死率最高的恶性实体瘤之一，1年和5年生存率分别为27%和8%，预后较差［1］，早期难以发现，约45%的患者在初诊时已经发生远处转移，仅有＜20%的患者尚有手术机会，另有40%的患者诊断为局部进展期胰腺癌（1ocally advanced pancreatic cancer，LAPC），虽无远处转移，但因肿瘤存在局部广泛浸润，伴有严重的血管侵犯，亦无法行根治性切除［2］。不可逆性电穿孔（irreversible electroporation，IRE）消融术（即纳米刀）以其安全性高［3-5］等优势逐渐应用于局部进展期胰腺癌的治疗，并且能有效地延长患者中位生存期［6-8］，但由于纳米刀平行布针的特殊要求及肿瘤部位的特殊性，可能存在部分肿瘤区域因消融不彻底而产生“可逆性穿孔［9］”，可能导致肿瘤复发。一项关于异位胰腺癌小鼠模型的研究［9］表明，纳米刀消融存在消融不完全的区域，可导致肿瘤复发，复发后的肿瘤组织高表达上皮细胞黏附分子，侵袭性更强，生长速度更快，并且有耐药的可能。此外，国内相关研究也表明纳米刀联合治疗可延长患者生存期［10-11］。125I粒子可有效缓解晚期胰腺癌患者疼痛，提高生存质量［12］。相比于其他治疗方式，125I粒子体积小，操作简单，放疗直径约1.7 cm，可植入消融不彻底区域，在避开重要血管的同时更全面地覆盖肿瘤区域，对贴近肠壁的肿瘤达到治疗效果的同时降低对肠壁的损伤。ZOU等［13］通过射频消融联合125I粒子植入治疗不可切除胰腺癌，发现患者生存期较单纯治疗明显延长。本文通过回顾性研究，对IRE术中联合125I粒子植入治疗局部进展期胰腺癌的安全性及临床疗效进行统计，与单纯行纳米刀治疗对比，评价联合治疗的疗效。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：（1）结合患者术前影像学资料、血清肿瘤标志物检查及术中穿刺病理活检确诊为胰腺癌；（2）一般情况良好，无明显心、肺、肾功能异常；（3）参照胰腺癌TNM分期标准，患者均属于Ⅲ～Ⅳ期局部晚期胰腺癌；（4）患者能够坚持定期复查，依从性好，接受长期随访。排除标准：（1）伴有严重心、肺、肾等脏器功能障碍，一般情况差，无法耐受手术；（2）安装心脏起搏器者或既往严重心肌梗死者；（3）依从性差，无法定期复查和长期随访者。

1.2 一般资料 回顾性收集我院2016年1月至2018年12月收治的26例局部进展期胰腺癌患者临床资料，根据治疗方式分为两组，研究组行纳米刀术中联合125I粒子植入治疗，对照组行纳米刀治疗，所有治疗方式均经过我院伦理委员会同意，并征得患者及家属同意，两组患者一般情况差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者一般情况Tab.1 The general condition of the two groups of patients ±s

表1 两组患者一般情况Tab.1 The general condition of the two groups of patients ±s

性别（例）组别研究组对照组t/χ2值P值年龄（岁）60.42±16.25 62.67±9.06 0.077 0.938肿瘤直径（cm）4.67±1.39 3.86±0.85 1.816 0.082肿瘤部位（例）胰颈、体部 胰头、钩突部Ⅳ期6 8 5 7男 5 6女 7 8 2 2 0.004 0.952 0.004 0.951 TNM分期（例）Ⅲ期10 12 0.028 0.867

1.3 手术过程

1.3.1 术前准备 术前行MRCP及上腹部增强CT检查，评估肿瘤侵犯肠系膜上动脉及腹腔干，未见远处转移，属于不可切除胰腺癌局部进展期［14］。采用IQQA-3D医学影像系统行三维重建，进一步明确肿瘤与邻近脏器及血管毗邻关系，设计纳米刀布针方案。研究组根据肿瘤大小及其与周围正常组织的关系，勾画碘粒子靶区及空间分布情况并计算出所需碘粒子数量，预期所需粒子数量=（肿瘤长+宽+高）/3×［5/单颗粒子平均活度（mCi）］。

1.3.2 纳米刀消融 纳米刀消融系统由美国Angio Dynamics公司生产，手术在开腹下进行。主要操作过程：（1）常规开腹，充分暴露胰腺肿瘤，细针抽吸穿刺活检，行快速冰冻病理检查，明确肿瘤性质；（2）术中超声探查，进一步明确肿瘤部位、大小及边界，了解肿瘤与周围大血管毗邻关系，并于超声引导下，设计布针方案，选取最佳穿刺点，调整进针角度，尽量避免损伤胆管、胰管及周围大血管，见图1。选用单极消融电极针主针1根、辅针1～2根精准布针，确保布针范围覆盖肿瘤范围，暴露消融电极1.5～2.0 cm，相邻电极针间距为1.5～2.5 cm；（3）设置仪器参数，采用直流（25A）高压（1 800～3 000 V）电脉冲依次消融。每次消融由连续70～90 s、7～9组（10次脉冲/组）共70～90次脉冲组成；（4）消融效果可根据纳米刀仪器显示的电流走向图判断，若仪器显示电流波水平较低且或无明显上升梯度，可重复消融，待电流达到一定水平后完成消融。肿瘤体积较大时可以多方位布针，分层次消融，消融完毕后探查穿刺点，压迫止血。

1.3.3125I粒子植入 研究组术中所用125I粒子由北京原子高科股份有限公司生产提供，125I密封籽源的源芯为含放射性核素125I的银丝，包壳为电子束或激光焊封的高纯钛管。待纳米刀消融完毕后，手指探查肿块，术中超声引导下下用介入穿刺针穿刺植入病灶，注意避免穿刺到小血管分支、胰腺导管及邻近肠壁，超出病灶范围0.5～1 cm，利用迈克（Mick）植入枪每间隔1 cm将125I粒子释放植入肿瘤病灶，调整植入数量，将粒子直接植入到肿瘤组织内及肿瘤边缘。拔出植入针时，为防止术后出血和胰漏，常规用4-0 Prolene线于穿刺处行“8”字缝合。将网膜状脂肪垫至于粒子植入平面以保护胃肠免受辐射。

1.3.4 术后 暂禁食水，监测生命体征变化，给予生长抑素抑制胰液分泌、止血、止痛、抗感染、抑酸及营养支持等治疗，定期复查心肌酶、引流液淀粉酶及血清淀粉酶，术后2周行腹部CT扫描，了解所植入粒子分布情况，根据引流液情况尽早拔除腹腔引流管。1个月后开始随访，定期检查肿瘤标志物CA19-9以及增强CT等。

1.4 安全性评价 术中持续监测生命体征变化，通过检测心肌酶判定有无心肌损伤；检测术前1 d、术后1、3、7、14 d血清淀粉酶及引流液淀粉酶含量，观察有无胰腺炎及胰瘘发生；观察术中、术后不良反应发生情况，记录术后3个月内并发症发生情况，主要包括胰瘘、肠瘘、消化道出血、胰腺炎、放射性肠炎、粒子迁移、白细胞减少、腹腔内脓肿等。

1.5 疗效评价 分别于术前、术后7、14 d及1、3个月检测血清肿瘤标志物CA19-9变化，于术前、术后14 d及1、3个月行增强CT检查，了解肿瘤体积及密度变化情况。根据VAS疼痛评分评估患者术后疼痛缓解情况；按照mRECIST标准［15］评估肿瘤代谢变化，其中完全缓解（compelet response，CR）为所有肿瘤病灶动脉期增强显影均消失；部分缓解（partial response，PR）为动脉期增强显影的肿瘤病灶直径总和缩小≥30%；疾病稳定（stable disease，SD）为肿瘤缩小未达PR或增加未达PD；疾病进展（progressive disease，PD）为动脉期增强显影肿瘤病灶的直径总和增加≥20%或出现新病灶；疾病缓解率（response rate，RR）=（PR+CR）/总病例数×100%，疾病控制率（disease control rate）=（PR+CR+SD）/总病例数×100%。

1.6 统计学方法 应用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析，计数资料采用百分比表示，采用Fisher的精确检验进行组间比较；计量资料采用均数±标准差表示，采用t检验进行组间比较。P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术中情况 所有患者均顺利完成手术，术中各项生命体征平稳，均未发生心律失常等并发症。根据仪器显示电流波逐渐上升至50 A左右，提示消融完全，术中情况见图2。

2.2 安全性评价

图2 纳米刀术中电流上升情况（A）及消融电极针分布情况（B）Fig.2 Current rise in IRE（A）and acupuncture electrode needle distribution（B）

2.2.1 血生化指标变化 （1）心肌酶：两组患者心肌酶术前/术后均正常，差异无统计学意义（P＞0.05）。（2）血清淀粉酶：两组患者术前1 d血清淀粉酶均在正常范围内，对照组术后1例患者血淀粉酶明显升高，出现胰腺炎表现，经对症治疗后好转；研究组1例患者血清淀粉酶轻度升高，无胰腺炎发生，对症治疗后于术后第7天降至正常，见图3。

图3 两组患者血清淀粉酶手术前后变化情况Fig.3 Changes of serum amylase before and after surgery in two groups of patients

2.2.2 不良反应及并发症 两组患者术后均出现低热、恶心、呕吐等症状，给予对症处理后缓解，Clavien-Dindo分级［16］在1 ～ 2级。两组患者术后均出现胰瘘、消化道出血、胰腺炎等并发症，根据胰瘘分级标准［17］，对照组2例均为B级胰瘘，研究组2例均为C级胰瘘，差异无统计学意义（P=0.869）。研究组、对照组各有5例（41.7%）、4例（28.6%）并发症，两组并发症发生率相比，差异无统计学意义（P=0.683），见表2。

2.3 疗效评价

2.3.1 肿瘤标志物 术前两组患者血清肿瘤标志物CA19-9均高于正常值，术后3个月内多次复查，整体逐渐下降，见表3。手术前后两组患者肿瘤标志物变化差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3.2 KPS评分、VAS疼痛评分 根据各评分标准，两组患者术后1个月评分情况见表4。术后1个月两组患者KPS评分差异无统计学意义（P＞0.05），VAS评分差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3.3 影像学资料 分别于术后2周、1、3个月复查增强CT，可见肿瘤消融区域呈均匀低密度，未见明显强化，边界清晰，周围大血管显影完整，无损伤。依据mRECIST标准，研究组CR7例，PR3例，SD1例，RR为83%，DCR为92%，对照组CR3例，PR4例，SD4例，PD2例，RR为57%，DCR为79%，两组患者RR、DCR比较，差异无统计学意义（P=0.110、0.598）。

2.3.4 生存期比较 术后中位随访时间7.7个月，研究组中位PFS（9.5个月）高于对照组（7个月），中位OS研究组（13个月）高于对照组（8个月），差异均有统计学意义（P＜0.05），见图4。

表2 两组患者并发症发生具体情况对比Tab.2 Comparison of complications between the two groups of patients 例

表3 两组患者手术前后不同时间点CA19-9方差分析Tab.3 Variance analysis of CA19-9 at different time points before and after surgery in the two groups ±s

表3 两组患者手术前后不同时间点CA19-9方差分析Tab.3 Variance analysis of CA19-9 at different time points before and after surgery in the two groups ±s

组别研究组对照组例数12 14 CA19-9术前412.89±133.40 367.80±281.66术后7 d 210.77±107.02 251.76±133.01术后14 d 126.16±60.84 162.84±105.10术后1个月88.16±37.68 135.1±83.01术后3个月64.70±20.28 100.26±51.59 F值P值0.1580.695

表4 两组患者KPS、VAS评分情况比较Tab.4 Comparison of KPS and VAS scores between the two groups ±s

表4 两组患者KPS、VAS评分情况比较Tab.4 Comparison of KPS and VAS scores between the two groups ±s

组别研究组对照组t值P值例数12 14 KPS评分60.00±11.28 65.38±11.98 1.154 0.260 VAS评分1.86±0.77 2.86±1.03 2.914 0.007

3 讨论

图4 两组患者中位PFS和中位OS相比Fig.4 Comparison of Prognosis between the two groups

本研究中两组患者均有并发症发生，差异无统计学意义（P＞0.05），因此，联合治疗并不增加术后相关并发症发生的风险。其中，2例C级胰瘘患者分别于术后1、3个月发生肝动脉假性动脉瘤、腹腔动脉假性动脉瘤，分别行介入栓塞及支架置入治疗，后者于介入治疗7 d后发生消化道出血死亡。分析假性动脉瘤产生的原因可能有：（1）肿瘤侵犯腹腔干及肠系膜上动脉根部；（2）布针及放置粒子过程中穿刺针损伤血管壁；（3）125I粒子后续的放射性损伤等。B级胰瘘患者经生长抑素等治疗后分别于术后14 d、1个月时恢复正常。由于纳米刀消融过程中电脉冲刺激并不损伤胰管，故胰漏可能发生于布针及125I粒子植入过程中的机械损伤及粒子植入后的放射性损伤，对于此并发症的处理应从三方面入手：（1）术前精确评估，避免粒子损伤主胰管［18］；（2）术中精细操作，避免穿刺胰管，减少胰管损伤；（3）术后常规监测引流液淀粉酶水平，早期应用生长抑素，持续通畅引流并间断引流管冲洗。研究组、对照组分别有2、1例患者发生消化道出血，差异无统计学意义（P＞0.05），两组各有1例患者分别于术后3个月、7 d因消化道出血死亡，余1例患者经抑酸、止血、输血等对症治疗后痊愈，分析消化道出血发生原因有：（1）肿瘤侵犯胃窦、十二指肠壁等结构，纳米刀消融使肿瘤组织坏死，胃壁、肠壁结构完整性破坏，引发出血；（2）由于肿瘤靠近十二指肠壁，消融过程中电脉冲刺激诱发应激性溃疡，导致消化道出血［19-20］。此外，两组患者中均有腹水发生，其中2例患者门静脉有血栓或癌栓［21］形成，腹水常规检查未见肿瘤细胞，腹腔引流液淀粉酶含量正常，排除胰漏可能，分析腹水原因可能有：（1）门脉癌栓形成及粒子造成的肿瘤组织放射性水肿压迫门静脉，引起门脉高压；（2）低蛋白血症；（3）125I粒子放射性损伤胰腺组织；（4）术中操作损伤周围小淋巴管等。

两组患者术后VAS评分研究组明显低于对照组（P＜0.05），说明纳米刀联合125I粒子植入术后更能有效地缓解疼痛症状。术后3个月内多次复查CA19-9，均呈下降趋势，两组患者在各时间点CA19-9变化比较，差异均无统计学意义；术后3个月行影像学评估，两组患者RR、DCR差异无统计学意义；术后中位随访时间7.7个月（1～15个月），研究组中位PFS、中位OS均较对照组延长，差异有统计学意义；表明联合治疗术后短期内疗效与单纯治疗相似，但其远期疗效明显强于单纯治疗。分析这一结果的产生与125I粒子相关，125I粒子主要发射27.4、31.4 Kev的X射线和35.5 Kev的γ射线，术中植入肿瘤区域后可长期、间歇地作用于肿瘤组织，通过射线杀伤肿瘤细胞，可有效控制局部进展期胰腺癌患者肿瘤进展，防止肿瘤复发，提高远期生存率、延长患者肿瘤无进展生存期。

综上所述，纳米刀联合125I粒子植入治疗局部进展期胰腺癌安全、有效，术后可有效缓解疼痛症状，改善患者生存质量，且不增加纳米刀术后并发症发生率。但由于本文样本量小，观察时间较短，为进一步证实纳米刀消融联合125I粒子植入对局部进展期胰腺癌患者生存期及肿瘤进展的影响，需要更大的样本临床试验，为临床治疗提供更高的参考价值。