唑来膦酸引起颌骨坏死的Meta 分析

李琦 吴飞华（通讯作者）

（上海交通大学医学院附属第九人民医院药剂科 上海 200001）

唑来膦酸（Zoledronic acid,ZA）是一种全球认可的静脉内高效双膦酸盐，主要用于患有原发性或继发性骨质疏松症或骨量低的患者。它与骨骼的亲和力高，半衰期长，作用时间长，因此，每年一次给药即可改善对治疗的依从性。相对于安慰剂，在原发性或继发性骨质疏松症患者的临床研究中，唑来膦酸每年一次治疗3 年，可改善多个骨骼部位的骨矿物质密度，降低骨折风险和骨转换，和/或保持骨骼结构和质量[1]。ZA 除了用于治疗骨质疏松症，在肿瘤治疗方面也显示出可延迟或预防骨转移患者的骨骼相关事件的发展，例如转移性前列腺癌。

颌骨坏死（Osteonecrosis of the jaw，ONJ），是一种罕见但严重的不良事件，可能会对患者的生活质量产生负面影响。自从2005 年首次报道接受ZA 的ONJ 病例以来，ONJ 病例数一直在不断增加[1-4]。尽管已经进行了多项研究来调查与癌症患者中ONJ 相关的危险因素，但结果尚存争议。例如，一些研究表明拔牙是ONJ 发展的主要危险因素[2,3]。然而，其它研究表明，已经存在的牙齿疾病而不是拔牙是发展ONJ 的风险[4]。此外，这些研究的样本量通常很小，并且需要回顾性收集临床信息。因此，尚无研究全面和前瞻性地分析与ZA 治疗的癌症患者中ONJ 发生的影响。本研究将从循证医学的角度出发，对接受ZA 治疗的癌症患者发生ONJ 进行系统性评价。

1.资料与方法

1.1 一般资料

以“Zoledronic Acid”、“ Osteonecrosis of the Jaw”为检索词检索Pubmed Medline、Cochrane Library,Web of Science,Google Scholar。以“唑来膦酸”、“颌骨坏死”为检索词检索中国知网（CNKI）、维普期刊数据库以及万方数据库。

1.2 文献纳入排除标准

纳入标准：（1）研究类型:包括随机对照研究（randomized controlled trials，RCTs）、半随机对照试验（quasi-RCTs）。（2）研究对象为癌症患者，年龄、性别、种族不限。（3）干预措施：为了防止发生颌骨坏死进行了适当的干预。（4）结局指标：干预后颌骨坏死现象是否减轻。

排除标准：（1）与本研究无关的。（2）对有雷同的文献，仅保留一篇。（3）对同一研究多次发表的，仅保留样本量最大和信息最全的一篇。（4）数据不完整或有错误的。（5）试验病例小于100 人的。

1.3 文献质量评价和信息提取

纳入文献的质量按照Cochrane Reviewer’s Handbook 5.0评价标准条目和工具进行评价。提取的主要信息包括：研究的一般情况、患者的疾病状况、试验干预措施、干预效果结局、文献质量。

1.4 数据整理与分析

采用Rev Man 5.3 版统计软件进行Meta 分析。计数资料采用风险率（risk ratio，RR）为疗效分析统计量，各效应量分别给出95%CI 估计。各纳入研究结果间的异质性检验用χ2检验。当各研究间有统计学和临床同质性时（P＞0.1，I2＜50%），可采用随机效应模型进行分析，如果两组间异质性过大或存在明显临床异质性时，采用描述性分析。

2.结果

2.1 文献检索结果

检索结果见图1。

2.2 纳入研究的一般特征

各纳入研究的文献特征见表1。所纳入的8 个试验都是研究针对癌症患者的颌骨坏死的发生概率。最小样本量128 例，最大样本量2214。治疗周期最短1 年，最长5 年。

表1 纳入研究的基本情况

2.3 纳入研究质量评价

纳入的8 个研究均提及“随机分组”，有3 篇未采用使用随机数字表法进行随机分组。有2 篇隐蔽分组的方法未保证随机的严格执行。2 篇文献未有其余偏差的报告。纳入研究的质量评价见图2。

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 ZA 引起颌骨坏死的情况

共有8 个研究报告了颌骨坏死情况，疗效判定按照临床诊疗标准进行判断。其中干预组3415，对照组3283。异质性检验得P=0.0007，I2=72%，具有高度异质性，采用随机效应模型进行分析。结果显示，干预组明显好于对照组，其差异具有统计学意义（RR=0.57，95% CI=[0.41-0.79]，P=0.0008）。

2.4.2 主要干预措施的作用

有多项研究报道了暴露等因素对ZA 引起颌骨坏死的影响。Qi 等人的研究显示，贫血（HR：3.29；P=0.006）和ZA暴露持续时间长（介于1 年和2 年，HR：3.91，P=0.01；≥2 年，HR：8.07，P＜0.001）患者发生ONJ 的风险较高。Manfredi等人研究发现，在ZA 暴露之前开始预防牙齿对于减少ONJ 的发生非常重要，并可以通过增加拔牙与首次ZA 给药之间的时间以降低ONJ 发生的风险。此外，通过分析还发现，给药间隔时间和癌症类型也是影响ZA 导致的颌骨坏死的主要因素，见图3。

2.4.3 不良事件的发生情况

纳入的8 个试验中都提及了ZA 注射期间有无明显不良事件的发生。其中有5 个试验报道了ZA 治疗后出现不良反应，但不良事件通常是轻微的。Raje 报道有出现严重不良事件，且有一名患者是死于与治疗有关的心脏骤停。

2.4.4 发表偏倚分析

对纳入研究进行漏斗图分析，结果显示对称性较差，明显偏向左侧，且出现一个结果在外侧，见图4。说明纳入研究存在发表偏倚。

3.讨论

ZA 通常用于治疗骨质疏松、多发性骨髓瘤和实体瘤，副作用包括发热，肾功能损害和低钙血症等。近10 年来，一种新的并发症颌骨坏死越来越多地被发现。先前的报道表明，随着时间的流逝，ONJ 的风险会增加[5,6]。因此，进行有效的干预措施是非常值得研究的。

本文章系统评价分析显示，就当前所能获得的临床证据，ZA 治疗多种癌症都具有较好的临床疗效，且药物安全性高。但鉴于现有研究存在方法学上的缺陷及可能受到各种偏倚的影响，降低了结论的可靠性。故在临床使用中，如有可能可通过加大给药间隔时间和进行牙齿预防等措施来降低ZA引起的ONJ。此外，在今后的研究中，需设计更多合理、多中心、大样本的随机对照试验来进一步验证，并尽可能进行长期随访，以得出更为可靠的结论来指导临床实践。