右美托咪定对老年肝癌切除手术患者术中应激反应的影响

李建玲 路艳 张洁 张立英

(1承德医学院附属医院麻醉科，河北 承德 067000；2承德市中医院)

肝癌在全部因恶性肿瘤死亡的病例中，其占比居第2位。近年来，随着人们生活水平提高、经济的发展、生活习惯的改变，肝癌的患病率在不断攀升，预计至2025年，全球每年肝癌的新发病例将超过100万例次〔1〕。目前，手术仍是肝癌的首选治疗方案，近年来随着临床对肝脏供血与解剖结构研究的深入，肝门阻断技术及低中心静脉技术的使用及超声刀等仪器的应用，大大提高了肝脏手术的安全性〔2〕。但需要注意的是，在肝脏手术中，因需要在腹腔内实施大范围的探查、切口大、手术牵拉操作多等原因，会引起患者剧烈的应激反应，严重影响患者血流动力学，导致血流动力学的不稳定〔3〕。故如何减轻肝癌患者术中应激反应，保证其血流动力学的稳定及平衡是临床重点关注问题。右美托咪定是一种α2肾上腺素受体激动剂，具有高选择性〔4〕。研究显示，α2A受体普遍存在于除丘脑、基底节及其他相关区域以外大脑区域内，其中分布最密集的区域包括外侧臀旁核、蓝斑、脑桥核等〔5〕。在这种情况下为患者外科手术期间使用右美托咪定能够直接作用在蓝斑上发挥与自然睡眠效应类似的效果，保证机体术中处于镇静状态，发挥抗焦虑之效；此外，该药物还能抑制交感神经兴奋，降低肾上腺素与去甲肾上腺素表达，稳定血流动力学〔6,7〕。本研究主要观察右美托咪定对老年肝癌患者切除术中应激反应的影响，以指导未来肝癌切除术中麻醉的开展，提高手术的安全性。

1 资料与方法

1.1纳入对象 在获得医院医学伦理委员会批准同意后，选择承德医学院附属医院2016年2月至2019年2月接受肝癌切除术治疗的老年原发肝癌患者100例为研究对象，全部患者及其家属对本次研究实施的方法、目的等内容均知情，并签署知情同意书。纳入标准：①年龄≥60岁；②符合《原发性肝癌规范化诊治的专家共识》〔8〕中原发性肝癌相关诊断标准；③美国麻醉医师协会(ASA)麻醉分级〔9〕：Ⅰ～Ⅱ级；④均符合肝癌切除术适应证。排除标准：①术前查体合并糖尿病；②术前有长期用药史、吸毒史、酒精滥用史者；③术前查体合并心、肺、肾等重要脏器衰竭者；④凝血功能异常者；⑤对研究所用药物过敏者；⑥继发性肝细胞癌者；⑦既往接受大型胃肠道手术或肝脏手术治疗者；⑧近1个月使用糖皮质激素治疗者；⑨精神障碍或心理疾病等无法很好地配合研究者。

1.2方法 全部纳入的100例老年肝癌患者中男61例，女39例；年龄60～75〔平均(75.21±11.02)〕岁；体重47～79〔平均(56.47±5.64)〕kg；ASA分级：Ⅰ级57例，Ⅱ级43例。根据随机数字表法将100例患者分为对照组与研究组，各50例。对照组男30例，女20例；年龄60～75〔平均(76.69±12.01)〕岁；体重48～79〔平均(58.24±6.02)〕kg；ASA分级：Ⅰ级30例，Ⅱ级20例。研究组男31例，女19例；年龄60～75〔平均(77.02±11.03)〕岁；体重47～79〔平均(58.41±6.13)〕kg；ASA分级：Ⅰ级27例，Ⅱ级23例。两组性别、年龄、体重、ASA麻醉分级等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。

1.3研究方法 ①手术方法：在全麻下实施肝癌切除术，术中将肝门静脉阻断，阻断期间每阻断15 min便松开5 min，肝癌切除完成后对拢肝断面并缝合，于切口处使用生物胶喷涂并使用止血纱布覆盖，术毕放置引流管。②麻醉方法：全部患者接受静吸复合麻醉。患者入室后连接无创血压监测、心电监护、脑电监测仪、脉搏氧饱和度监测等，开放外周静脉通道，在麻醉诱导前30 min使用咪达唑仑0.02 mg/kg静脉注射，使用2%利多卡因局部麻醉后实施桡动脉穿刺并置管，后穿刺右颈内静脉并置管，将压力换能器连接以监测患者的平均动脉压，根据2∶1病理常规输液。在麻醉诱导前经微量泵为研究组患者静脉泵注右美托咪定(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20090248)0.4 μg/kg，泵注10 min，后以0.2 μg/(kg·h)浓度维持至关闭腹腔。对照组在麻醉诱导前泵入等量的生理盐水。③麻醉诱导：丙泊酚3～5 μg/ml血浆浓度靶控输注、瑞芬太尼4～6 ng/ml血浆浓度靶控输注，待患者的意识消失后，使用顺式阿曲库铵0.2 mg/kg静脉注射，待其脑电双频指数(BIS)值低于50时将气管导管插入，与麻醉机连接实施机械通气，设定呼吸参数：氧浓度60%、呼吸频率10～12次/min、潮气量6～8 ml/kg、呼吸比1∶2、呼气末二氧化碳分压35～40 mmHg。④麻醉维持：丙泊酚2.5～5 μg/ml血浆浓度靶控输注、瑞芬太尼3～6 ng/ml血浆浓度靶控输注、苯磺顺阿曲库铵1～3 μg/(kg·min)靶控输注、七氟烷1%～2%浓度吸入，维持BIS值在40～60内，手术开始前5 min，使用舒芬太尼0.2～0.4 μg/kg静脉注射，手术结束前30 min停止使用七氟烷，手术结束前5 min停止使用丙泊酚，缝皮时停止使用瑞芬太尼，并静脉注射舒芬太尼0.1～0.2 μg/kg，术毕送至复苏室。⑤术中管理：术中丙泊酚、瑞芬太尼靶控输注，苯磺酸顺阿曲库铵匀速泵注，吸入七氟烷，维持BIS值40～60。若BIS值低于40则将麻醉深度降低，若高于60则加深麻醉。术中若出现心动过速(心率>90次/min)，使用艾司洛尔10 mg静脉注射，若心动过缓(心率<45次/min)，则使用阿托品0.3 mg静脉注射，必要时可重复使用。

1.4观察指标 ①手术相关情况：记录并对比两组手术相关情况，包括麻醉时间、术中失血量、手术时间、尿量、输液量等；②血流动力学：分别于麻醉诱导前(T0)、诱导完成时(T1)、切皮时(T2)、切肝时(T3)、切除结束时(T4)、关腹时(T5)、手术结束时(T6)各时点，监测并对比两组患者血流动力学相关指标变化情况，包括心率、平均动脉压。③应激反应：分别于T0、T2、T5、T6时点，检测并比较两组应激反应相关指标，主要包括尿酸、血糖、皮质醇。④不良反应：记录并比较两组在术中不良反应发生情况。

1.5统计学方法 采用SPSS20.0统计学软件进行t及χ2检验。

2 结 果

2.1两组手术相关情况比较 两组麻醉时间、术中失血量、手术时间、尿量、输液量比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2两组围术期各时点血流动力学指标比较 组内比较：与T0时点比较，对照组T1、T2、T6时点心率显著降低，研究组各时点心率显著降低(P<0.05)，对照组、研究组各时点平均动脉压均显著降低(P<0.05)。组间比较：与对照组比较，研究组T3、T4、T5、T6时点心率、平均动脉压均显著降低(P<0.05)。见表2。

表1 两组手术相关情况比较

表2 两组围术期各时点血流动力学相关指标水平比较

与同组T0时点比较：1)P<0.05，下表同

2.3两组围术期各时点应激反应相关指标比较 组内比较：与T0时点比较，对照组、研究组患者T2时点乳酸、皮质醇水平均显著降低(P<0.05)，T5、T6时点血糖水平显著升高(P<0.05)。组间比较：与对照组比较，研究组T6时点血糖水平显著降低(P<0.05)，其他指标各时点比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组围术期各时点应激反应相关指标水平比较

2.4不良反应 两组围术期均未见严重不良反应发生。

3 讨 论

全身麻醉手术的患者常伴紧张、焦虑等情绪，其血压、心率等均会较正常人群升高，围术期机体常处于应激状态。本研究中，老年肝癌患者在肝切除术中其血压、心率等表达均较基线值明显波动，这可能与肝癌切除术中切口大、腹腔探查范围大、手术视野暴露广等因素导致的剧烈应激反应有关。手术期间各类操作刺激导致的应激反应等生理变化会引起蓝斑-交感-肾上腺髓质兴奋，增加儿茶酚胺的分泌与释放，引起血压升高，导致心率过快；此外，术中患者下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的兴奋也会导致生长激素、皮质醇、促皮质激素释放激素、胰高血糖素等分泌量增加，这些激素分泌增加后会影响患者围术期血流动力学的稳定，血流动力学稳定受影响后，导致剧烈的应激反应会对患者围术期生命体征产生严重影响，进一步影响手术治疗效果，不利于患者术后机体功能的恢复〔10～12〕。

右美托咪定是一种具有高选择性的、新型的α2肾上腺素受体激动剂。在机体内共拥有4种不同特性的α2肾上腺素受体亚型，分别是α2A、α2B、α2C、α2D，其中α2A受体是一种去甲肾上腺素受体亚型，这些受体对机体各个主要系统均有着调节作用，如心血管系统、交感神经系统、内分泌系统、血压系统等〔13，14〕。右美托咪定对心血管系统的调节是两方面的，药物使用早期，可通过对外周血管平滑肌上α2B的直接激动起效，帮助血管收缩，导致血压升高，故在临床上多使用右美托咪定快速输注，期间可以观察到患者发生的短暂性的高血压；随后药物在输注一段时间之后，将开始发挥理想的抗交感神经之效，并逐渐占主导地位，使心率变缓、血压降低〔15〕。右美托咪定的这一系列作用主要的药理机制如下：①选择性激动中枢孤束核突出α2A及α2D受体，抑制甚至阻碍了脊髓前侧交感神经细胞的冲动传导，大大减少了去甲肾上腺素的分泌及释放；②药物能够促进压力感受性反射及迷走神经心脏反射增强，达到降低血压与心率的目的〔16，17〕。总体而言，右美托咪定用于全麻术中可经激活中枢神经系统与脊髓α2肾上腺素受体产生效应，表现出镇痛、镇静及交感抑制之效〔18〕。

血压与心率均是外科手术围术期血流动力学主要评价指标，本研究结果显示，老年肝癌患者在切除术前存在明显的紧张及焦虑情绪，对血流动力学产生不良影响；而在麻醉开展后，两组患者的血压、心率均较术前有不同程度降低，这可能与麻醉药物产生的药理作用有关。但值得注意的是，研究组整个围术期血压、心率波动幅度较对照组相对稳定，提示右美托咪定利于老年肝癌切除术中患者血流动力学的稳定。这是因为右美托咪定能够抑制交感神经细胞的冲动传导，中枢肾上腺素能神经兴奋度降低后，体内儿茶酚胺无较多分泌释放，故交感神经兴奋导致的血管收缩反应减少，从而达到血流动力学稳定维持的目的。血糖、乳酸、皮质醇均是机体应激水平主要反映指标。皮质醇主要经肾上腺皮质束状带合成分泌，是一种糖皮质激素，可能直接反映机体应激反应，本研究中两组老年肝癌患者入室时因存在紧张、焦虑等情绪，处于应激状态，故皮质醇水平表达降低，而在诱导实施后，患者应激反应减轻，故皮质醇水平下降，且两组各时点皮质醇比较无明显差异，提示皮质醇不会影响患者围术期皮质醇水平。在手术实施期间，随着下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴兴奋及交感-肾上腺髓质轴兴奋，机体内胰高血糖素、糖皮质激素、儿茶酚胺等水平升高，对胰岛B细胞的胰岛素分泌产生抑制后，机体对葡萄糖利用度减少，肝糖原分解增加后，会导致糖异生发生，脂肪分解后进一步增加血糖。本研究结果显示，右美托咪定能够经抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴及交感-肾上腺髓质轴的兴奋来稳定老年肝癌患者切除术中血糖值。乳酸是机体糖代谢产物，主要经红细胞、横纹肌、脑组织生成，临床主要用于判断组织氧供、细胞代谢状态及灌注量。本研究中两组患者乳酸表达无差异，可能与术中患者氧供充足、出血量少、灌注充足有关，两组乳酸均在麻醉诱导后降低，可能与术中氧供增加及应激反应因麻醉药物使用减轻等因素有关。可见本次研究得到的结果并不能直接说明右美托咪定通过对乳酸及皮质醇的影响来调节患者的应激反应，可能的机制还应在未来开展大样本、多中心、长时间的研究加以证实。