丁苯酞对老年阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者血清神经营养因子及认知功能的影响

张雪 张盼盼 余华丽 邵东风 戈艳蕾 李真真 李文强 王玲 王袁 付爱双 王红阳

(华北理工大学附属医院呼吸科，河北 唐山 063000)

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)是指睡眠过程中反复出现呼吸暂停、低通气，严重影响患者各重要脏器的功能，尤其是对脑功能的损害最为突出，认知功能障碍是其神经系统受损的主要表现之一〔1,2〕。OSAHS导致神经认知功能障碍的主要机制为炎性反应系统的激活、凝血-抗凝失衡氧化应激及细胞凋亡等，其中氧化应激机制是最重要的机制，也是目前研究的热点。研究表明〔3〕，氧化应激可导致神经营养因子(NF)大量应激性增殖，而NF是神经元生长及存活必需的肽类蛋白质，对神经干细胞的存活、分化、功能维持起重要作用。而其中脑源性神经营养因子(BDNF)、血清神经生长因子(NGF)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)与OSAHS患者认知功能障碍密切相关。丁苯酞(NBP)是人工合成的消旋正丁基苯酞，临床研究〔4〕显示：其具有较强的抗脑缺血作用，可作用于缺血性脑损伤的各个病理环节，减轻脑梗死后水肿，修复受损的血管内皮细胞及缺损的神经功能，发挥抗缺血性脑损伤、抑制氧化应激的作用，改善患者预后〔5,6〕。本研究主要针对NBP胶囊对改善OSAHS 患者神经营养因子的效果进行研究，从而进一步了解其对认知障碍的疗效。

1 资料与方法

1.1研究对象 选取2016年1月至2019年1月在华北理工大学附属医院呼吸科经多导睡眠监测(PSG)及完成蒙特利尔认知评估量表(MoCA)确诊的老年OSAHS伴认知功能障碍患者120例。根据随机数字表法随机分为NBP组40例、无创呼吸机(CPAP)组40例及NBP+CPAP组40例。3组患者性别、年龄、受教育年限、吸烟指数、饮酒指数差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。纳入标准：(1)参照中华医学会呼吸病学分会制定的OSAHS诊断指南(2011年修订版)，每晚7 h的睡眠中，呼吸暂停低通气指数(AHI)≥30次/h或≥5次/h；同时符合相关临床症状，打鼾、白天嗜睡、睡眠中发生呼吸暂停、尿液增多等〔1〕。(2)认知障碍诊断标准：①认知功能下降，主诉或知情者报告认知损害；②日常基本能力正常，但使用复杂工具的日常能力有轻微损害；③排除已进展至痴呆阶段。同时满足上述3条，并通过可操作性的客观指标予以量化。通过MoCA量表评估观察队列的认知功能，以明确认知障碍诊断〔7〕。(3)排除标准：①其他疾病引起的睡眠呼吸障碍者；②合并其他影响认知功能者；③患有痴呆、严重心脑血管疾病、肾脏疾病；支气管哮喘、肺间质纤维化、肺栓塞、肺部及其他部位肿瘤史；③接受过干预认知功能药物或常年酗酒及滥用毒麻药品的患者；④存在沟通障碍者；⑤有应用CPAP及NBP的禁忌证。(5)本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及家属签署知情同意书。

1.2治疗方案 NBP组给予口服NBP胶囊治疗，2粒/次，3次/d，20 d为 1个疗程，间隔10 d，共 3 个疗程，共3个月，CPAP组给予持续气道正压通气，按照美国睡眠医学会整夜压力滴定指南〔8〕进行CPAP 压力滴定，调整至最佳压力，治疗时间每晚10点至次日6点，共3个月；NBP+CPAP组在CPAP基础上给予口服NBP胶囊治疗，2粒/次，3次/d，20 d为 1个疗程，间隔10 d，共3个疗程，共3个月。

1.3观察指标

表1 各组一般资料比较

1.3.1认知功能评定 在治疗前1 w及治疗3个月后在医生指导下完成MoCA量表认知功能测定。参照MoCA〔9〕标准评估 OSAHS 患者认知功能。MoCA包括执行与视空间功能、命名、注意力、语言表达、抽象思维、延迟回忆、定向力在内的7种认知功能区域；分值0～30分，<26分为认知障碍；该量表在视空间与执行功能、语言、定向力、记忆力、注意力及抽象力多领域对患者进行认知障碍评估，具有高度敏感性。

1.3.2神经功能评价 在两组患者入院之后的第2天、治疗后2 w、治疗后6 w，由经过统一培训，并且对该项试验不知情的同一位神经内科医生对入选病例根据美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)〔10〕评分及临床症状判定临床疗效，评分减少>60%，症状显著改善为显效；评分减少 25%～60%，症状有所改善为有效；评分减少<25%，症状无改善或加重为无效。

1.3.3血清BDNF、NGF、NSE、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平检测 入选病例于入院后次日(治疗前)、治疗3个月在PSG检测后，空腹抽取静脉血约5 ml，立即放入存有冰块的容器里，30 min内离心(4℃，3 000 r/min，15 min)，分离血清置于-80℃冰箱内冻存待测。BDNF、NGF、SOD、MDA及NSE采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测，试剂盒购自上海江莱生物科技有限公司和上海仁捷生物科技有限公司。所有检验操作按照试剂盒提示进行。具体步骤参照说明书。

1.4统计学处理 采用SPSS22.0软件进行单因素方差分析、配对样本t检验、Pearson相关分析。

2 结 果

2.13组OSAHS患者治疗前后血清SOD、MDA水平的比较 3组治疗前血清SOD、MDA水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，3组治疗后血清SOD水平均显著升高，MDA水平显著降低(P<0.05)；与NBP组比较，CAPA组及BNP+CPAP组治疗后血清SOD水平显著升高，MDA水平显著降低(P<0.05)；与CAPA组比较，NBP+CPAP组治疗后血清SOD水平显著升高，MDA水平显著降低(P<0.05)，见表2。

表2 3组治疗前后血清SOD、MDA水平及MoCA、NIHSS评分比较

与治疗前比较：1)P<0.05；与NBP组比较：2)P<0.05；与CPAP组比较：3)P<0.05；下表同

2.23组治疗前后血清BDNF、NGF、NSE水平比较 3组治疗前血清BDNF、NGF、NSE水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，3组治疗后BDNF、NGF显著升高，NSE显著下降(P<0.05)。与NBP组比较，CAPA组及NBP+CAPA组治疗后BDNF、NGF显著升高，NSE显著下降(P<0.05)；与CAPA组比较，NBP+CPAP组治疗后BDNF、NGF显著升高，NSE显著下降(P<0.05)。见表3。

表3 3组治疗前、后血清BDNF、NGF、NSE水平的比较

2.33组治疗前后MoCA及NIHSS评分比较 治疗前3组MoCA及NIHSS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。3组治疗后MoCA评分均显著高于治疗前(P<0.05)，NIHSS评分均显著低于治疗前(P<0.05)。与NBP组比较，CAPA组及NBP+CAPA组治疗后MoCA评分显著升高，NIHSS评分显著降低(P<0.05)；NBP+CPAP组治疗后MoCA评分显著高于CAPA组(P<0.05)。见表2。

3 讨 论

OSAHS是临床常见病和多发病，是多种心脑血管疾病的独立危险因素，夜间上气道反复塌陷引起阻塞性通气不足及呼吸暂停，引起低氧血症、高碳酸血症及睡眠中断，临床上主要表现为低氧血症、睡眠中断、白天嗜睡、周期性呼吸等症状〔11，12〕。可造成全身各个系统的综合性损伤。包括胃食管反流、心脑血管病、糖尿病、神经精神异常，严重影响患者的生活质量〔13，14〕。间歇低氧可以引起氧化应激及神经细胞凋亡，从而导致认知、学习及记忆功能障碍〔15～18〕。认知障碍主要表现在注意力、记忆力、判断力及警惕性等方面〔19～22〕。目前针对OSAHS所致认知功能障碍最为主要的方法是CPAP。但在此基础上联合应用药物治疗是目前改善认知功能障碍的新热点。神经营养因子是大脑神经元的均有营养保护作用，BDNF含量的变化可一定程度反映人的认知功能状态〔23〕。NGF和BDNF对神经细胞的生存、生长和分化及损伤后的修复均具有促进作用，其水平降低可引起神经元的功能障碍，从而降低认知能力〔24，25〕。NBP软胶囊属于我国自行研制的一种新型药物，将左旋芹菜甲素采取人工合成的方法制成，该药物的结构单一安全，主要活性成分为 d1-3-正丁基苯酞，作用于缺血缺氧性损伤的多个环节，发挥作用〔26～28〕。该药物还能够在一定程度上提高OSAHS患者体内的神经营养因子水平。

本研究结果证实NBP能抑制OSAHS患者体内氧化应激、减轻炎症反应；NBP软胶囊与CAPA在抑制OSAHS患者体内氧化应激、炎症反应上具有协同作用。且联合应用NBP及CAPA效果较单一应用降低氧化应激效果更佳；NBP及CAPA均可改善OSAHS患者的认知障碍，且联合应用NBP及CAPA效果较单一应用改善神经营养因子及认知功能效果更佳；NBP及CAPA可通过清除体内氧自由基、抑制炎症反应，改善细胞代谢、保护神经细胞、修复缺损的神经功能，发挥神经系统的保护作用，进而改善OSAHS患者的认知功能障碍。本研究探讨在常规综合治疗的基础上，联合应用NBP软胶囊和CAPA辅助通气对治疗OSHAS患者血清神经营养因子和炎症反应的影响，以期为临床治疗OSHAS提供一定的启发。

综上所述，OSHAS患者会出现血清神经营养因子含量减少，这一变化与其认知功能障碍相关。NBP能够有效改善OSAHS患者的神经功能，其机制可能与神经营养因子水平的提高有关，为临床诊断和治疗OSAHS提供了新的方向。本研究属小样本病例研究，且未对研究对象进行随访，尚未对OSHAS患者治疗后和长期预后神经营养因子水平做出研究。