托珠单抗与糖皮质激素治疗类风湿关节炎的临床效果对比分析

李宁宁 戴冰冰* 雷 蕾 张 昊 田 丽 滕小铭

（大连市中心医院风湿免疫科，辽宁 大连 116033）

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是以滑膜炎症和增殖，产生RF和抗CCP等抗体、发生软骨和骨破坏、系统损害为特征的一种疾病。RA在我国的发病率约为0.42%，通常呈慢性和进行性骨侵蚀，若得不到及时有效控制，则约有70%在患病1年内发生不可逆性关节破坏[1]。临床研究显示，RA慢性炎症继发于肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素-6（IL-6）、IL-17等促炎因子[2-4]，学者推断，阻断TNF-α和IL-6可为RA治疗提供新靶点。重组人源化IL-6受体单克隆抗体，即托珠单抗（tocilizumab，TCZ）是目前临床使用较广泛的IL-6受体蛋白，其通过与可溶性及膜性IL-6受体发生特异性结合，阻断信号传导，抑制IL-6活性。有研究表明，TCZ对于传统DMARDs治疗无效和其他生物制剂治疗效果不佳的RA具有良好的治疗效果[5]。本研究旨在研究托珠单抗治疗RA的疗效与安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年11月至2017年7月大连市中心医院风湿免疫科住院的RA患者33例为研究对象。所有患者均符合2009年ACR/EULAR RA分类标准[6]。①关节受累：0分=1个中大关节；1分=2～10个中大关节；2分=1～3个小关节；3分=4～10个小关节；≥10个小关节5分。②血清学：0分=RF和抗CCP抗体均阴性；2分=RF或（和）抗CCP抗体均低滴度阳性；3分=RF和抗CCP抗体均高滴度阳性。③病程：＜6周0分，≥6周1分。④炎症：CRP和ESR均正常0分；CRP（或）和ESR升高1分，≥6分确诊RA。纳入标准：年龄18～65岁；符合RA分类标准；均应用DMARDs，且随访资料完整；愿意接受此研究。排除标准：合并急、慢性活动性感染者；肝、肾功能严重受损者；合并心、脑、肺及严重血液疾病者；妊娠期哺乳期妇女；过敏体质。根据用药将33例患者分为TCZ组及GC组。TCZ组14例，GC组19例，观察随访期间病情缓解情况及临床安全性。两组患者男/女、年龄、病程、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、IL-6水平间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

1.2 治疗方法

1.2.1 TCZ组 在治疗前0周及治疗4、8周分别予TCZ 8 mg/kg（罗氏，每支80 mg，批号：B1011B05）静脉滴注；同时口服甲氨蝶呤（MTX，上海医药集团有限公司，每片2.5 mg）每周10 mg。患者持续用药8周，随访4周。

1.2.2 GC组 依据病情使用一定剂量泼尼松片，起初0.5～1.0 mg/（kg·d），病情稳定后2周，依据病情活动性，开始逐渐减停激素；同时口服MTX每周10 mg。患者持续用药8周，随访4周。

1.3 观察指标 ①测定两组0周、4周、12周ESR、CRP、IL-6水平变化。测定方法：ESR（北京汇佳美康生物科技有限公司，型号SD-100），CRP（免疫比浊法），IL-6（ELISA法），CRP、IL-6试剂盒（上海康朗生物科技有限公司）。②分别采用DAS28评分、简化疾病活动性评分（simplified disease activity index，SDAI）对两组0周、4周、12周关节活动、病情缓解情况进行评估。①DAS28评分选择28个关节记分，DAS28＞5.1高度活动；3.2≤DAS28＜5.1中度活动；2.6≤DAS28＜3.2低度活动；＜2.6 病情缓解；②SDAI：≤3.3病情缓解。③随访期间，观察两组不良事件发生情况。

1.4 疗效评价 评价治疗12周，两组中达到ACR RA疗效缓解20（ACR20）比例：即肿胀及触痛改善的关节数目达20%，且下列5个参数（医师及患者整体评估、关节功能丧失程度、患者对疼痛程度评估及ESR、CRP）中3个改善达20%。

1.5 统计方法 选择SPSS 18.0软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差表示，符合正态分布的数据两组间比较采用重复测量方差分析，组内不同时期数据行单因素方差分析；计数资料描述采用百分比表示，组间比较采用Fisher精确概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗12周达到ACR20者比例对比 TCZ组比例78.57（11/14），GC组36.84%。Fisher精确检验，差异具有统计学意义（P=0.033）。

2.2 两组ESR、CRP、IL-6水平比较 重复测量方差分析，ESR、CRP、IL-6在分组和时间因素之间存在交互作用，即TCZ组显著低于GC组（均P=0.000），ESR、CRP、IL-6均随治疗时间延长而显著下降（P=0.000、0.013、000），且TCZ组显著低于GC组。单因素方差分析，两组ESR和CRP水平在0周、4周、12周间差异均存在统计学意义，治疗4周显著低于治疗前，治疗12周显著低于4周（均P＜0.05）。见表2。

2.3 两组DAS28、SDAI评分比较 重复测量方差分析，DAS28、SDAI在分组和时间因素之间存在交互作用（P=0.005、0.000），且DAS28、SDAI均随着治疗时间延长而显著下降（P=0.003、0.000），且TCZ组显著低于GC组。单因素方差分析，两组DAS28、SDAI在0周、4周、12周间差异均存在统计学意义，治疗4周显著低于治疗前，治疗12周显著低于4周（均P＜0.05）。见表3。

表1 两组临床基线资料比较

表2 两组不同时期ESR、CRP、IL-6水平变化比较（）

表2 两组不同时期ESR、CRP、IL-6水平变化比较（）

注：与0周比，aP＜0.05；与4周比，bP＜0.05。

表3 两组不同时期DAS28、SDAI评分变化比较（分，）

注：与0周比，aP＜0.05；与4周比，bP＜0.05。

2.4 两组不良事件对比 TCZ组未发生不良事件；GC组骨质疏松2例，满月脸1例，感染1例，不良事件发生率21.05%。Fisher精确分析，两组间差异无统计学意义（P=0.119）。

3 讨 论

RA病程迁延及病情高活动性可进一步加剧骨破坏。目前，RA发病机制并无定论，多数学者认为炎性因子是导致其发病的主要因素之一。因此，可通过控制机体炎性反应阻止病情恶化，从而治疗RA。GC属于强大的抗感染药物，其在RA治疗中具有显著成效。但长时间使用，会发生骨量流失、感染等不良反应[7]。IL-6为机体重要的促炎因子，其在RA患者血液及关节滑液中均呈高表达，可促进T细胞活化、B细胞增殖和免疫球蛋白分泌，在RA免疫系统活化、关节损伤中发挥重要功效[8]。因此，其过度表达会诱发RA的发生。由此，人源化抗IL-6受体单克隆抗体，成为RA一个新型治疗靶点应运而生。

TCZ可以与IL-6受体结合，从而阻止IL-6与其结合，阻断其生物学作用。本研究发现，两组ESR、CRP、IL-6水平及DAS28、SDAI评分均随着治疗及观察时间延长而显著下降（P＜0.05），表明TCZ及GC均能在短时间内迅速改善活动性RA的临床症状，抑制机体炎性反应，促进关节功能恢复，该结果与以往报道[9-28]结论相吻合。两组间比较显示，TCZ组中达到ACR20者比例显著优于GC组，ESR、CRP、IL-6水平及DAS28、SDAI评分显著低于GC组，表明TCZ临床效果更优。TCZ组无不良事件发生，而GC组出现骨质疏松2例，满月脸1例，感染1例，GC组不良事件发生率高于TCZ组，但组间差异无统计学意义，表明二者的安全性相当。

综上，相对于长期应用GC，应用TCZ能在短时间内迅速改善活动性RA的临床症状，抑制机体炎性反应，且安全性良好。由于本试验为单中心试验，样本量较少，未进行更长期的随访，有待于以后扩大样本、延长随访期限继续观察。