双功能Lewis Acid催化串联环化反应在天然产物全合成中的应用

郑开敏，黄 超，吕凌丽，周 斌，钟金萍，杨礼寿，杨 超

(贵州健康职业学院,贵州 铜仁 554300)

路易斯酸(Lewis acid)是指能作为电子对接受体(Electron pair acceptor)的原子、分子、离子或原子团。经典Lewis acid[1-2]与σ电子配位形成σ-配合物的研究很多，但Lewis acid 与π电子配位形成π-配合物的研究较少。近年来越来越多的研究表明过渡金属盐可以与π电子对配位形成π-类型的配位化合物[3-10]。路易斯酸催化剂具有独特的研究价值和潜在的应用前景，越来越受到有机化学家的重视

虽然近年来Lewis acid 与π电子配位形成π-配合物的研究很多，但既可以与σ-电子对配位也可以与π电子对配位的Lewis acid 在有机合成中的研究却很少，其中李志成课题组发展了一类既能与σ-电子对配位又可与π电子对配位形成σ-类型和π-类型的配位化合物的Lewis acid，并将这类Lewis acid称为双功能的Lewis acid。这类Lewis acid 的优势在于在“一锅煮”的条件下催化串联环化反应一步高效构建高度官能团化的并环体系。本文将对双功能Lewis acid在天然产物全合成中的应用进行综述。

1 双功能Lewis acid在天然产物全合成中的应用

1.1 双功能Lewis acid催化Michael/Conia-ene串联环化反应高效构筑含三环[5,4,0]骨架的天然产物 (±)-Clavukerin A

2009年，Lee[11]课题组应用Lewis acid ZnBr2催化Michael /Conia-ene串联环化反应合成策略，应用“一锅法”高效构筑含三环[5,4,0]骨架的天然产物(±)-Clavukerin A(图1)。

图1 ZnBr2催化Michael /Conia-ene串联环化反应合成(±)-Clavukerin A

Fig.1 ZnBr2Induce Michael /Conia-ene Cascade Cyclization Reaction to synthesis (±)-Clavukerin A

在路线中，作者从乙酰乙酸乙酯出发，经烷基化反应得到β-酮酸酯衍生物1-1，衍生物1-1在TiCl4的作用下发生Knoevenagel缩合反应、在酸的作用下去保护基得到一级醇衍生物1-2，衍生物1-2经Dess-Martin 氧化得关环前体化合物1-3，化合物1-3在ZnI2催化下经乙胺诱导Michael /Conia-ene串联环化反应高效构筑(±)-Clavukerin A的三环[5,4,0]核心骨架，化合物1-4经选择性保护形成二塞烷衍生物1-5，化合物1-5经还原反应、异构化、脱羰基化反应完成(±)-Clavukerin A的全合成。

1.2双功能Lewis acid催化Diels-Alder/Conia-ene串联环化反应构建含顺式[5,6]并环的 aglycon of dendronobiloside A

Diels-Alder反应式一个一步高效构建两个碳碳键的经典反应，被应用到很多天然产物的全合成中，2010年，Lee[12]课题组发展了Lewis acid催化Diels-Alder/Conia-ene串联环化反应一次构建三个碳-碳键的合成策略(如图2)，该策略是在Lewis acid ZnBr2催化下含烯醇硅醚的双烯体与缺电子的亲双烯体发生Diels-Alder环加成反应合成含有烯醇硅醚的末端炔中间体，该中间体通过“一锅法”在ZnBr2的催化下发生分子内Conia-ene环化反应构筑顺式[5,6]并环骨架。作者成功应用该策略完成aglycon of dendronobiloside A的构筑(图3)。

图2 ZnBr2催化Diels-Alder/Conia-ene串联环化反应

Fig.2 ZnBr2Induce Diels-Alder/Conia-ene Cascade Cyclization Reaction

在该路线中，作者从烯醇硅醚衍生物2-1与丙烯醛在ZnBr2的催化下发生Diels-Alder反应出发，成功构建含顺式[5,6]并环结构衍生物2-2，化合物2-2经硼氢化钠选择性还原得到一级醇衍生物2-3，化合物2-3经TIPS保护后经Saegusa氧化构建α,β-不饱和酮衍生物2-5，化合物2-5与格氏试剂在一价铜的催化下经1,4加成反应得化合物2-6，化合物2-6经硼氢化氧化得到醇衍生物2-7，化合物2-7通过选择性将一级羟基保护后经Burgess试剂消除二级羟基构建烯烃衍生物2-9，烯烃衍生物2-9经去保护和钯碳催化还原构筑aglycon of dendronobiloside A。

图3 ZnBr2催化Diels-Alder/Conia-ene串联环化反应合成aglycon of dendronobiloside A

Fig.3 ZnBr2Induce Diels-Alder/Conia-ene Cascade Cyclization Reaction to synthesis aglycon of dendronobiloside A

1.3 双功能Lewis acid催化Prins/Conia-ene串联环化反应构建Phomactin A三环核心骨架

图4 催化In(OTf)3催化Prins/Conia-ene串联环化反应构建Phomactin A三环核心骨架

Fig.4 In(OTf)3Induce Diels-Alder/Conia-ene Cascade Cyclization Reaction to synthesis trig core skeleton

2011年，Lee[13-15]等人发展双功能Lewis acid促进环化合成，其中Lee课题组应用Lewis acid In(OTf)3催化Prins/Conia-ene串联环化反应合成策略一步高效构建高度官能团化的1-Oxadecalin的[6,6]并环体系，该体系进一步经环外双键氧化/脱羧反应构建phomactin A三环核心骨架(图4)。

作者从烯醇硅醚衍生物3-1出发，经Mukaiyama aldol反应合成内酯化合物3-2，化合物3-2与三甲基硅乙醇经开环反应合成β-酮酯衍生物3-3；随后，化合物3-3在In(OTf)3催化发生Prins/Conia-ene串联环化反应高效构筑[6,6]并环衍生物3-4，化合物3-4在间氯过氧苯甲酸的作用下便可得到双键环氧化衍生物3-5，化合物3-5在TABF作用下经脱羧反应便得到含phomactin A的三环核心骨架衍生物3-6。

1.4 双功能Lewis acid催化Diels-Alder/Conia-ene串联环化反应构建含三环骨架的天然产物 (±)-Platensimycin 和 (±)-Platencin

2013年，Lee[16]课题组应用Lewis acid ZnBr2催化Diels-Alder/Conia-ene串联环化反应成功合成含有[5,6,6]三环骨架的天然产物(±)-Platensimycin(图5)和(±)-Platencin(图6)。

在(±)-Platensimycin的合成中，Lee课题组从已知不饱和炔酮衍生物4-1与含烯醇硅醚的双烯体在ZnBr2催化下发生Diels-Alder/Conia-ene串联环化反应构建[5,6,6]三环二酮衍生物4-2，化合物4-2通过形成烯醇硅醚衍生物4-3，衍生物4-3选择性氧化形成α-羟基酮衍生物4-4，化合物4-4与硼氢化钠选择性还原反应、消除反应形成烯酮衍生物4-5。化合物4-5通过形成烯醇硅醚在MMPP氧化以及盐酸酸化形成α-羟基酮衍生物4-7，化合物4-7经羟基乙酰化及自由基还原脱乙酰氧基得到化合物4-9，化合物4-9经K-selectride选择性还原羰基以及TFA诱导构建中间体Srigle，中间体Srigle应用Nicolaou等人[17]对(±)-Platensimycin的合成方法成功合成(±)-Platensimycin。

图5 Lewis acid ZnBr2催化Diels-Alder/Conia-ene串联环化反应合成(±)-Platensimycin

Fig.5 Lewis acid ZnBr2Induce Diels-Alder/Conia-ene Cascade Cyclization Reaction to synthesis (±)-Platensimycin

在(±)-Platencin[16，18]合成策略中，该作者从衍生物4-2出发，化合物4-2通过形成烯醇硅醚衍生物4-10，化合物4-10经NBS选择性α-溴代、消除反应得到α,β-环酮衍生物4-11，化合物4-11经Luche还原、MnO2选择性氧化、羟基保护得到化合物4-14，化合物4-14经H2O2环氧化形成α，β-环氧酮衍生物4-15，化合物4-15经Wharton 反应构建烯丙醇衍生物4-16，化合物4-16经羟基保护、去保护、Barton-mccomdie radical deoxygennation反应、Dess-martin氧化合成中间体4-21，化合物4-21经烷基化反应、烯烃复分解反应得到硼酸酯衍生物4-23，化合物4-23在Me3NO的作用下经氧化反应得到醛衍生物4-24，衍生物4-24经Pinnck氧化反应得到羧酸衍生物4-25，化合物4-25与苯胺衍生物4-27在HATU作用下经酰胺化反应、去保护成功构筑 (±)-Platencin。

图6 Lewis acid ZnBr2催化Diels-Alder/Conia-ene串联环化反应合成(±)-Platencin

1.5 双功能Lewis acid催化Mukaiyama-Michael/Conia-ene串联环化反应高效构筑含四环[6,6，5]骨架的天然产物(±)-Xerophilusin I、(±)-Neolaxiflorin L、(±)-Eriocalyxin B

Michael -Mukaiyama Reaction[19]是一个经典的有机化学反应，被广泛应用于有机合成反应用，但直至2018年，仅仅有一Lee[20]课题组应用Lewis acid Me2AlCl催化Michael /Conia-ene串联环化反应高效构筑[6,6，5]四环骨架，然后经一系列有机化学反应合成天然产物 (±)-Xerophilusin I、(±)-Neolaxiflorin L、(±)-Eriocalyxin B。

从合成路线可知，作者从已知一级醇衍生物5-1出发，经PCC氧化、Horner-Wadsworth-Emmons olefination反应合成烯酮衍生物5-2，化合物5-2在碱的作用下形成烯醇硅醚然后与环己烯酮发生Diels-Alder反应得[6,6]并环衍生物5-3，化合物5-3用NaBH4还原形成二醇衍生物5-4，化合物5-4经羟基保护得到关环前体5-5，化合物5-5在Me2AlCl和LiBr的催化发生Mukaiyama-Michael/Conia-ene串联环化反应"一锅法"高效构筑[6,6，5]四环骨架衍生物5-6。得到了核心骨架，作者将化合物5-6经NaBH4选择性还原、磺酰化反应得到磺酸酯衍生物5-7，化合物5-7经还原反应、α-氧化反应、Dess-martin氧化、Riley氧化反应得(±)-15-epi-enmelol 5-11，化合物5-11在IBX作氧化剂得到天然产物(±)-Xerophilusin I，(±)-Xerophilusin I经Jones氧化得到天然产物(±)-Neolaxiflorin L，(±)-Neolaxiflorin L经Saegusa氧化完成天然产物(±)-Eriocalyxin B的构筑(图7)。

图7 Lewis acid Me2AlCl催化Mukaiyama-Michael/Conia-ene串联环化反应合成(±)-Xerophilusin I、 (±)-Neolaxiflorin L、(±)-Eriocalyxin B

Fig.7 Lewis acid Me2AlCl Induce Mukaiyama-Michael/Conia-ene Cascade Cyclization Reaction to synthesis (±)-Xerophilusin I、 (±)-Neolaxiflorin L、(±)-Eriocalyxin B

2 结论

综上所述，关于双功能Lewis Acid催化串联环化反应方法学高效应用于天然产物全合成中，并且双功能Lewis Acid的研究已经从过渡金属到一些常见、经济、价廉易得的金属中转换，紧扣当今绿色化学的主题。应用双功能Lewis Acid ZnBr2催化串联环化反应已经从构筑简单的双环到复杂四环体系，这类方法学已经成功应用到复杂环系的合成中。相信在不远的将来，双功能Lewis Acid将会更加广泛的应用到复杂天然产物的合成中。