双香豆素合成方法研究进展

(河北民族师范学院 化学与化工系 ， 河北 承德 067000)

双香豆素结构上为苯并吡喃酮类化合物，作为天然产物存在于一些植物当中。通过研究发现双香豆素衍生物具有抗菌、抗炎、抗肿瘤、抗HCV、抗HIV、抗老年痴呆、抗疟疾、抗真菌、抗结核和抗精神病等多种生物活性[1-3]。这类结构对药物的开发具有重要的意义，化学工作者也进行了相关的合成研究，建立了一系列双香豆素衍生物的合成方法。这些方法中采用了Knoevenagel反应、Pechman反应、Perkin反应、Reformatsky反应和Wittig反应等多种反应方法[4]。

在这些反应当中，使用最为广泛的是Knoevenagel反应，该反应是两分子4-羟基香豆素衍生物和一分子醛酮反应得到双香豆素衍生物。变换不同催化条件、底物范围、反应温度及产率都不相同。4-羟基香豆素是用于合成双香豆素的常用原料，其反应机理是先与醛类形成邻醌酰胺结构，再进一步与另一分子的4-羟基香豆素发生加成反应(Scheme 1)。

1 无催化剂

在早期研究这类双香豆素的药物活性时，所采用的合成方法较为简单[5-6]。一般采用1当量的醛类和2当量的4-羟基香豆素在乙醇中回流。4-羟基香豆素能溶于乙醇，醛类在乙醇中一般也能较好地溶解，双香豆素产物在乙醇中溶解性差，随着反应的进行，能观察到反应体系中的反应产物以固体形式析出。反应结束后，冷却至室温，过滤即能得到粗产品(见Scheme 2)。这个合成方法的缺点是反应所耗时间一般较长；虽然能够耐受羟基、硝基等官能团，未见含杂环的醛类与之反应的结果，但反应产率在60%～75%，未能达到高效的反应[7]。

含官能团的4-羟基香豆素，也能够与醛发生Knoevenagel-Michael 反应得到官能团双香豆素衍生物。XU等[8]报道的一种具有受体络氨酸激酶c-Met活性抑制作用的双香豆素结构的合成方法。该化合物结构和合成反应如Scheme 3。合成方法如下：500 mg(2.58 mmol)的4，8，9-三羟基香豆素和50 mg(0.56 mmol)的多聚甲醛及0.5 mL的三乙胺溶于10 mL的乙醇中，室温反应24 h。产物在反应过程中析出，过滤反应溶剂即得到粗产品。粗产品经过10%的柠檬酸水溶液洗涤，干燥得到分离产物。香豆素上含其他官能团的产物也可以用此步骤得到。

2 胺催化剂催化

在初步发现这类双香豆素的活性后，人们开始进一步进行合成研究。在这些研究中人们加入了不同类型的催化剂，如2004年KHAN等[9]报道的采用哌嗪作为催化剂的合成方法。该方法中，1 mmol的醛和2 mmol的4-羟基香豆素在乙醇中的反应虽然需要加入数滴哌啶，但反应能够在室温下进行，且能够获得较高的反应产率，官能团耐受性好，且芳香醛和脂肪醛均能在这个反应条件下反应。考虑哌啶是一种廉价易购得的物质，该反应虽然催化剂用量大，仍不失为一种有效的制备方法(Scheme 4)。

3 酸催化剂催化

为促进Knoevenagel反应和Michael加成反应，研究者也尝试在反应中加入酸作为催化剂，如2010年Fatemeh F.Bamoharram 课题组采用二氧化硅负载的Preyssler型杂多酸作为催化剂偶联反应在乙醇或水作为溶剂的条件下都能够获得很高的产率，其中以乙醇作为溶剂反应产率90%以上，作为溶剂反应产率在80%～90%。甚至与2-羟基苯甲醛反应，存在位阻的情况下也能获得96%的产率，同时催化剂的用量只需0.3%[10]。由此可见，用酸作为催化剂是一种较为高效的方法。

相比于Fatemeh F. Bamoharram 课题组采用非均相纳米尺寸的催化剂催化反应，2012年Zahed Karimi-Jaberi课题组报道采用三磺酸硼作为非均相催化剂，其反应的产率仍然可达81%～98%[11]。2012年，KARMAKAR等[12]报道的采用路易斯酸和布伦斯酸(TiO2/SO42-)催化的偶联反应制备双香豆素。与之前不同的是，该反应以水作为溶剂，在水相中反应仍能够耐受氯、溴、羟基、硝基、苄基等多种官能团；在使用较低催化剂的量的情况下，均能够获得较高的反应产率(Scheme 5)。

这类反应的机理如下：在质子酸和路易斯酸催化下，这类双香豆素偶联反应机理有可能是醛基先与4-羟基香豆素发生Knoevenagel缩合，接着另一分子的4-羟基香豆素与之发生Michael加成反应。酸性催化剂同时拥有质子酸中心和路易斯酸中心，其质子酸中心来源于钛与水分子相互作用；硫酸根离子与钛由于推电子诱导作用提高其酸性，催化剂的作用促进了醛基活性及Michael加成反应受体活性的提高，从而促进了整个反应的效率(Scheme 6)。反应的操作简单易行：1 mmol的醛和2 mmol的4-羟基香豆素和10%(质量分数)的TiO2/SO42-加入5 mL的水中，在80 ℃水浴中加热，反应时间一般在15～30 min。反应时间一般在反应结束后，冷却至室温，用二氯甲烷萃取产物，蒸馏除去二氯甲烷即得到粗产品。

相比采用乙醇或水作为溶剂，还有不使用溶剂，一锅法制备双香豆素的报道。KIASAT等[13]采用的是磷磺酸(PSA)作为催化剂。在100 ℃条件下，1 mmol的醛类、2 mmol的4-羟基香豆素和0.05 g的催化剂反应15 min左右即能反应完全。其条件优化数据还显示在反应底物的量，反应温度不变的情况下，增大或减少催化剂的用量，反应时间延长至200 min，反应也不能进行完全。

4 金属氧化物催化

除了采用各类酸作为催化剂，也有采用金属氧化物作为双香豆素偶联反应的报道。例如2014年ALBADI等[14]报道的采用CuO-CeO2纳米复合材料作为催化剂的催化偶联方法。该方法采用水作为溶剂，1 mmol的醛类、2 mmol的4-羟基香豆素和0.05 g的催化剂回流反应12～18 min，即可得到89%～94%的反应产率。在这个反应中，研究者尝试使用甲醇、乙腈作为溶剂或不使用溶剂，产率都有所下降，水是最佳的溶剂。该研究还证实这类偶联反应中只有芳香醛能够发生反应，而芳环的电子效应对反应的影响较大，芳环有吸电子诱导基团或推电子诱导基团时反应都能够顺利地进行并获得很高的产率。反应的机理推测如Scheme 7所示。

2016年，SHIRINI等[15]采用氧化铜作为催化剂，用聚4-乙烯基吡啶与氧化铜的复合物并采用了超声条件，双香豆素的偶联反应能够顺利进行并获得较高的产率。此外，在这个催化条件下，脂肪醛如α,β-不饱和醛类如肉桂醛及3-苯基丙醛也能够顺利进行反应。相比于同类的催化反应，该反应催化剂的用量更低，原因可能是聚乙烯基吡啶中的吡啶基团能够活化氧化铜，使得Cu离子有更高的催化活性。

2019年AKHLAGHINIA等[16]采用天然磁性纳米羟基磷灰石(HAP/Fe3O4NPs)作为催化剂，不使用溶剂的双香豆素衍生物合成方法。该方法同样能够耐受硝基、氰基等官能团，还能够制备一些含其他杂环如吡啶、噻吩、呋喃基团的双香豆素衍生物(Scheme 8)，与之前报道氧化铜纳米复合物作为催化剂不同的是，脂肪醛也能与4-羟基香豆素发生反应生成相应的双香豆素；该反应的另一个特点是催化剂能够重复使用；但催化剂需要专门制备。该文献报道的合成方法是：1 mmol醛化合物、2 mmol的4-羟基香豆素和0.08 g的催化剂(HAP/Fe3O4NPs(Ⅲ))加入反应玻璃管中，在90 ℃下加热约为1 h，薄层层析色谱法(TLC)检测到反应结束后，冷却至室温，反应体系中加入3 mL水，在外部磁力的作用下，将催化剂分离出来，产物用过滤的方式得到，并通过重结晶加以纯化；催化剂依次用20 mL水、20 mL乙酸乙酯洗涤若干次，最后在60 ℃下干燥12 h而回收再利用。

5 离子液体催化

除了酸和金属氧化物之外，离子液体也被证明能够促进这类双香豆素的合成。有研究者以简单醋酸四甲基胍离子液体([TMG][Ac])催化的4-羟基香豆素和醛类的多米诺Knoevenagel-Michael 反应。相比于之前采用高温反应或超声反应，这个反应在室温下能够顺利进行并得到84%～98%的产率。反应同样能够耐受多种官能团，离子液体在反应后可以多次重复利用，充分体现了绿色化学理念。在离子液体中，可能的反应机理见Scheme9。NH2基团作为电子受体，与醛基上的氧络合，而醋酸根作为氢受体与香豆素上的羟基络合，双重活化下，香豆素与醛基的加成反应得以发生，第二步在醋酸根离子的催化下，中间体4发生消除反应得到中间体5，在NH2基团的催化下，另一分子香豆素与中间体5发生加成反应，得到产物。由此可见，离子液体中的阴阳离子都起到了催化作用。文献中也尝试换用其他阴离子，产率降低，推测阴阳离子的催化可能需要协同作用[17]。

6 电解法

对于这类两个4-羟基香豆素由一个亚甲基连接的结构，除了采用甲醛与4-羟基香豆素反应，还设计过一些其他的合成方法。据2014年DADPOU等[18]研究的在电解条件下，N,N,N′,N′-四甲基-1，4-苯二胺(TMPD)与4羟基香豆素在pH值为3的缓冲液中反应，成功构建目标双香豆素。其合成的三种双香豆素的种类和可能的机理如Scheme 10所示。

7 不对称香豆素衍生物合成

这类多米诺Knoevenagel-Michael 反应还可以用于交叉偶联反应制备一些非对称结构。如2012年KUMAR[19]研究4-羟基香豆素与甲醛发生加成反应后形成邻醌甲酰胺结构，这个中间体可与另一分子富电子芳基发生加成反应，得到非对称的香豆素衍生物。其反应过程如Scheme 11所示。该反应1当量的4-羟基香豆素、2当量的多聚甲醛、1当量的N,N-二烃基苯胺在2.5 mol/L的LiCl的水溶液中进行，室温条件且不需要催化剂，条件较为温和。运用这样的反应，得到多样的香豆素衍生物。

8 总结

综上所述，采用4-羟基香豆素合成双香豆素的研究中，从简单的回流反应，到添加胺类、酸、过渡金属氧化物或离子液体；催化剂从需要专门制备到结构简单易得；溶剂也从乙醇逐渐转向水甚至不使用任何溶剂；反应的效率逐渐提高，反应用到的方法逐渐变得更温和和环境友好，使得这类双香豆素中的天然产物或设计结构能方便地合成出来，得到种类多样的双香豆素，加速人们对药物研发的进程。

双香豆素合成方法的发展历程也展现了有机化学经典的Knoevenagel-Michael 反应在天然产物合成当中的运用。利用该反应对双香豆素衍生物合成的反应条件优化和机理研究的同时，也发展非对称型香豆素衍生物的合成方法，运用此类多米诺反应，可以设计合成更多的香豆素衍生物用于化学及生物研究。

人们对这类双香豆素的合成方法与生物活性研究也较多。从结构上看，这类双香豆素结构含有多羟基，能够与过渡金属形成络合物。已经有研究者尝试过研究双香豆素金属络合物的生物活性，取得一定的成效[6,20]。据此，运用双香豆素合成法制备多样化衍生物结构，扩展作为配体的双香豆素种类，并与多种过渡金属盐反应，合成结构种类多样的双香豆素金属络合物，研究其生物活性，促进药物开发。