30例抗γ氨基丁酸B受体脑炎临床特点分析

张巧漫，王呈泽，马丛丛，陈 媛，连亚军

自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis,AE)泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎。合并肿瘤者称为副肿瘤性AE。副肿瘤性AE中符合边缘性脑炎者称为副肿瘤性边缘性脑炎。抗γ-氨基丁酸B(GABAB)受体脑炎是一种“新型边缘性脑炎”，属于抗神经元表面抗原抗体相关的自身免疫性脑炎，在2010年被首次报道。在脑炎中10%～20%为AE，抗GABABR抗体脑炎与LGI1抗体脑炎占2%～4%[1]，目前国内外文献对该病的报道较少[2]。抗GABABR抗体脑炎常表现为急性或亚急性起病的癫痫发作、精神行为异常等边缘性脑炎症状[3]。本研究通过总结30例抗GABABR抗体脑炎患者的临床表现、脑脊液、头部MRI和预后特点，以提高临床医生对抗GABABR抗体脑炎的认识和重视，并为其诊断及治疗提供参考。

1 资料和方法

1.1 研究对象 收集2015年12月-2019年6月我院收治的抗GABABR抗体阳性患者30例。

1.2 自身免疫性脑炎抗体检测 应用间接免疫荧光染色试剂盒(德国欧蒙公司，FAIl2d-6)，对送检血清及脑脊液进行检测，包括抗NMDAR、GABABR、CASPR2、AMPAR1、2和LGIl抗体。

1.3 临床观察 对我院疑似脑炎患者及时行自身免疫性脑炎相关抗体检测，收集抗GABABR抗体阳性患者的临床资料，包括性别、年龄、首发症状、临床特征、脑脊液及头部MRI等。以Lancet Neurology[4](2016年)和中华医学会神经病学分会[1]的《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》(2017年)作为AE诊断标准。所有患者均行腰椎穿刺检查，首次腰椎穿刺均在使用免疫调节剂之前。以腰穿获取脑脊液时距发病的时间作为病程长度。生活能力状态评估采用改良的Rankin量表(mRS)，mRS评分≤2分为预后良好，mRS评分>2分为预后不良。

2 结 果

2.1 一般资料 本研究共纳入抗GABABR抗体阳性患者30例，男性18例,女性12例。平均年龄58岁(15～84岁)。从出现症状至确诊的中位时间是3 w(1～14 w)。1例合并抗Hu抗体阳性，1例合并抗amphiphysin抗体阳性。前驱感染病史4例，主要表现为发热、头痛。26例脑脊液抗体阳性患者，其中1例血清抗体阴性，余血清抗体均阳性。另有4例患者血清抗体阳性，脑脊液抗体阴性。

2.2 临床表现 30例患者中，首发症状为癫痫发作18例(60.00%)，最终诊断癫痫发作26例(86.67%)，其中3例存在癫痫持续状态，药物难治性癫痫9例(30.00%)，精神行为异常26例(86.67%)，认知功能损害24例(80.00%)，意识障碍21例(70.00%)，睡眠障碍15例(50.00%)，失语9例(30.00%)，发热13例(43.33%)，低通气10例(33.33%)，头痛8例(26.67%)。不自主运动3例及共济失调3例。1例合并顽固性低钠血症。生活能力较差患者20例(66.67%)，mRS评分4分及以上。

2.3 脑脊液检查及其它 颅内压升高6例(21.43%，200～400 mmH2O)，颅内压降低2例(60，62 mmH2O)。平均脑脊液白细胞计数为22个/mm3(0～90个)，增高19例(63.33%);其中轻度增高15例(50.00%，5～50个/mm3);中度增高4例(13.33%，58～90/mm3);无1例显著升高(>200/mm3)。淋巴细胞比例升高25例(83.33%)，平均蛋白浓度(389.17±161.27)mg/L(130.2～699.2 mg/L)，蛋白含量增高7例(33.33%，493.8～699.2 mg/L)，降低1例(130.2 mg/L)(见表1)。颅内压升高主要在病程前2 w较明显(见表2)。13例行甲状腺相关抗体检测，8例出现抗甲状腺过氧化物抗体和(或)抗甲状腺球蛋白抗体阳性。

2.4 影像学与组织病理学检查 29例行头部MRI检查，有炎性异常信号11例(37.93%)，女性8例，男性3例。同时累及双侧海马7例(见图1)。仅表现为左侧海马的异常信号2例，左侧颞叶1例，右侧颞叶1例，右侧小脑半球1例。肺部占位患者12例(48.00%)(见表3)。病理组织活检提示为小细胞肺癌6例(24.00%)。

2.5 治疗及预后 采用丙球+激素治疗14例(46.67%)，单用激素治疗3例，单用丙球治疗3例。接受血浆置换治疗6例，发现肺部肿瘤的12例患者均未行切除治疗，4例小细胞肺癌患者进行了化疗。随访中位时间为11 m(1～31 m)，27例中13例死亡，其中9例合并肺部肿瘤。10例预后良好，其中不合并肿瘤9例，mRS分级0～2分；预后不良4例，其中2例合并肺癌，mRS分级3分。失访3例。

表1 30例抗GABABR抗体脑炎脑脊液特点

表2 病程前2 w、2～4 w及4 w以上脑脊液特点

表3 合并肺部肿瘤患者临床特点

A.头部MRI示双侧海马对称性斑片状稍信号影；B.左侧颞叶内侧条片状稍长信号影

图1 抗GABABR抗体脑炎头部MRI特点

3 讨 论

边缘性脑炎是一类累及海马、杏仁核、岛叶等边缘结构的神经系统自身免疫性疾病。抗GABABR抗体脑炎是其中一种特殊类型，在2010年被Lancaster[3]首次报道，依据最新国外综述，其在自身免疫性脑炎中的发病率排名第4[4]。主要表现为早期或严重的癫痫发作，精神行为异常，记忆力下降，这主要与海马中高密度表达的GABABR受到抑制有关[5,6]。

本研究中，男∶女为1.5∶1，在Dalmau[2]收集的80例患者中这一比例也为1.5∶1，推断此类型脑炎可能更多见于男性患者。从出现症状至确诊的中位时间是3 w(1～14 w)，较之前Höftberger B[5]研究的4 w(2～104 w)较短。12例患者合并肺部占位，6例为小细胞肺癌，其中男性8例,女性4例。据Kim[6]研究发现该类型脑炎50%～80%的患者伴有小细胞肺癌，此结果也为肿瘤相关抗体参与自身免疫性脑炎的致病机制提供了临床依据。肺癌组的中位年龄较非肺癌组的中位年龄大，提示对于存在此抗体阳性的脑炎患者，特别是年龄较大的男性患者，应及时行胸部CT等检查，以排除合并肿瘤的可能。有个案报道1例抗GABABR抗体脑炎患者在行手术切除肿瘤后，其癫痫发作次数明显减少[7]。诊断癫痫发作患者有26例，研究表明11%的癫痫可由免疫机制介导，而在抗GABABR抗体脑炎中癫痫发作是最常见的症状，并且不论在疾病的初期还是后期均可出现，癫痫发作的出现也表明脑内的炎症反应仍在继续[4,8]。癫痫持续状态和药物难治性癫痫为本病特点[9]。3例患者存在癫痫持续状态，9例为药物难治性癫痫，曾有人指出对于出现癫痫持续状态或药物难治性癫痫患者，应及时行此类自身抗体的检测[10]。本研究中，18例以癫痫发作为首发症状住院治疗，有1例仅表现为癫痫发作而无其他症状。因此，对于首次发作的、不明原因的或以癫痫发作为唯一症状的患者，应考虑为本病的可能。86.67%的患者有精神行为异常，80.00%的患者有认知功能障碍，提示在出现急性或亚急性的精神行为异常、认知损害的患者中，应及时行自身免疫性抗体的检测，排除本病。1例合并抗Hu抗体阳性，文献报道，抗Hu抗体阳性的脑炎出现肺癌的比例高达95%，小细胞肺癌较多见，往往预后不良[4,11,12]。本例患者合并肺部占位，随访8 m后死亡。另有1例合并抗amphiphysin抗体阳性，表现为药物难治性癫痫发作，合并小细胞肺癌，随访7 m后死亡。提示当有合并抗体存在时，应积极调整个体化的治疗方案。

抗GABABR抗体脑炎患者脑脊液常呈炎性改变，如淋巴细胞、蛋白水平升高，也可见免疫球蛋白IgG合成增加或者寡克隆区带阳性[13]。临床诊断标准(2017)[2]指出脑脊液淋巴细胞轻度升高或者白细胞数正常可作为支持诊断的证据之一。本研究中白细胞计数升高的占63.33%。鞘内IgG合成增加的占73.33%。提示白细胞计数升高及以鞘内IgG的合成增加也对本病有提示意义。4例(19.05%)颅压升高(200～320 mmH2O)，其升高主要在病程前2 w较明显。在2 w及以内、2～4 w、4 w以上患者淋巴细胞比例升高分别为87.50%、81.82%及66.67%，淋巴细胞比例的升高在病程前2 w明显，在4 w以后仍有异常，提示脑脊液的炎性变化可能主要集中在病程的前2 w。同时，对脑脊液的检测在疾病发展1 m后也有重要的临床意义。1例患者葡萄糖降低，3例氯化物轻度降低，可能与血糖、应激状态、免疫机制及患者体内酸碱平衡度等有关。因此在检测CSF指标的同时应检测血糖及电解质，对比综合分析。边缘性脑炎的特征性影像改变为以边缘系统为主的信号异常,其中以海马受累为主,主要与海马中有高密度表达的GABAB受体有关[5,6]，也与此部位血脑屏障较其他部位受损更严重有关[2]。本研究中有8例(8/13，61.53%)甲状腺相关抗体含量升高，3例在疾病最初阶段被误诊为桥本氏脑病，桥本氏脑病也可存在癫痫发作、认知障碍等脑炎症状，头部MRI也可表现为边缘系统的异常信号[14]，而桥本氏脑病通常有甲状腺疾病的表现(大多是甲状腺功能减退)，因此对于同时出现肢体无力(特别是近端肢体无力)的患者，提示桥本氏脑病可能性大[15]。13例患者在平均随访11 m后死亡，其中9例合并肺部肿瘤，提示本病预后较差，特别是对于合并肿瘤的患者。另2例患者存在肺部纤维化，有报道称肺纤维化可能促进肿瘤的发生[16]。因此，对于可能是或者已经确诊的抗GABABR抗体脑炎患者，特别是合并其他抗体时，应及时对全身肿瘤进行排查，同时应进行长期的肿瘤随访，以促进早发现、早诊治从而达到改善预后的效果。4例患者血清抗体阳性，而对应的脑脊液抗体阴性，因此也存在脑脊液阴性的自身免疫性脑炎患者。提示在怀疑本病时应同时行血清学相关抗体检测，以免漏诊。

当临床上出现不明原因的急性或亚急性癫痫发作、认知功能损害及精神行为异常时，特别是对抗癫痫药物治疗反映差时，都应及时行自身免疫性脑炎相关抗体检测，同时应与桥本氏脑病进行鉴别诊断。对于已确诊的抗GABABR抗体脑炎患者，也应及时行CSF、头部MRI等检查来辅助诊断。临床上合并肿瘤的抗GABABR抗体脑炎患者大多预后不良，因此须对肿瘤进行全身的排查，并对未合并肿瘤者进行持续的肿瘤随访。