来曲唑联合二甲双胍对PCOS不孕症患者的临床效果评价

冯立萍 樊瑞琦 王茜 孙玉君 杨婷婷

摘要：目的：通过比较单用来曲唑与来曲唑联合二甲双胍对PCOS不孕症患者的激素水平、排卵结局、妊娠结局及不良反应的区别，以探究来曲唑联合二甲双胍在PCOS不孕症患者的临床应用效果。方法：对门诊收治的80例PCOS患者，随机分成观察组和对照组，分别给予来曲唑治疗及来曲唑联合二甲双胍治疗，两组均治疗三个周期，比较两组的临床治疗效果及妊娠结局。结果：治疗后观察组的空腹血糖、胰岛素水平、LH、T水平均较对照组显著降低（p<0.05），观察组排卵率及妊娠率显著优于对照组。结论：来曲唑联合二甲双胍可以改善内分泌状态，提高排卵率和妊娠率。

关键词：PCOS，不孕症，促排卵，来曲唑，二甲双胍，妊娠结局

【中图分类号】R246.3 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2020）12-013-02

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄期妇女常见的内分泌疾病，发病率约为6%-10%，其常见的临床表现有月经稀发或闭经、稀发排卵或无排卵、肥胖、胰岛素抵抗、高雄激素表现等[1]。PCOS患者大多有排卵障碍，是无排卵性不孕最常见的原因。针对育龄期妇女，要解决的主要问题是稀发排卵，药物性促排卵是最常见的治疗手段。目前最常见的促排卵药物包括克罗米芬和来曲唑。来曲唑作为第三代芳香化酶抑制剂，与克罗米芬相比，因促排卵效果好、不良反应少得到广泛应用[2]。二甲双胍可升高血液中GLP-1的浓度，从而增加胰岛素的敏感性，进而降低血糖。有研究表明，胰岛素增敏剂可改善卵巢功能，促进排卵，增加妊娠率[3，4]。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年03月至2020年3月于我院就诊的80例PCOS不孕症患者，随机分为观察组和对照组，两组各40例。纳入标准：（1）符合《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》诊断标准[5];（2）治疗前3个月未服用降糖、降压、减肥等药物;（3）年龄≤35岁。排除标准：（1）其他因素引起的卵巢功能障碍者;（2）配偶存在少精症、无精症者;（3）合并糖尿病、甲状腺疾病或其他会影响高雄激素血症和排卵障碍的疾病。

1.2治疗方法

观察组采用来曲唑联合二甲双胍治疗。于月经周期第1天开始服用二甲双胍，剂量为500mg/次，2次/天，随餐服用。月经周期的5-10天给予来曲唑，5mg/次，1次/天，连服5天，然后经阴道B超监测卵泡与内膜发育情况，当优势卵泡直径≥18mm时，给予人絨毛膜促性腺激素8000-10000IU肌肉注射，注射后48小时监测卵泡是否破裂，若卵泡破裂则给予阴道内放置黄体酮软胶囊200mg/次，1次/d，连用14天，14天后查血β-HCG确定是否妊娠，若HCG为阳性，则继续应用黄体支持，若未孕则停止黄体支持，进行下个周期促排卵。对照组单用来曲唑促排卵，卵泡监测及黄体支持均同观察组。两组均连续治疗3个月，若在此期间成功妊娠，则停止治疗。

1.3观察指标

（1）激素水平：治疗前及治疗后于月经周期的第2-4天采集静脉血，监测空腹血糖（FPG）及胰岛素水平（FIN）、血清卵泡雌激素（FSH）、黄体生成素（LH）及睾酮（T）;（2）监测患者治疗期间的排卵情况及妊娠情况，统计排卵率及妊娠率;（3）观察记录患者用药期间的不良反应，包括胃肠道反应、头晕、便秘及卵巢过度刺激（OHSS）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行数据处理。计量资料以表示，采用独立样本t检验或配对样本t检验;计数资料以率表示，采用x2检验。p<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者一般情况比较如表1所示。两组间的年龄、不孕年限、体重指数、抗缪勒管激素、基础FSH、LH、T水平均无统计学差异（p>0.05）。

两组患者治疗前后激素水平、代谢水平变化如表2所示。观察组治疗后的空腹血糖水平、胰岛素水平、血清LH、T均显著低于对照组（p<0.05）。

两组患者妊娠结局及不良反应如表3所示。观察组中有2例出现胃肠道反应，1例出现头晕，不良反应发生率7.5%;对照组中有4例出现胃肠道反应，3例出现头晕，1例出现轻度卵巢过度刺激（OHSS），不良反应发生率20%。对照组不良反应发生率高于试验组，但是无统计学差异（p>0.05）。

3讨论

PCOS常表现为月经稀发或闭经、稀发排卵或无排卵、肥胖、胰岛素抵抗、高雄激素等。PCOS有家族聚集现象，可能是一种多基因遗传病[6]。PCOS由于排卵障碍而导致不孕，其病因尚不明确。肥胖、高雄激素血症、高胰岛素血症及胰岛素抵抗都可能引起排卵障碍，这几个因素相互促进，共同导致不孕[7]。有研究表明，肥胖可引起体内性激素紊乱，从而导致生物学失衡，进而引起排卵功能障碍[8]。胰岛素抵抗可使血清中雄激素水平升高，高雄激素血症可以使窦卵泡停止发育，使LH峰过早出现，使颗粒细胞分化停止，导致卵泡成熟障碍[6，9]。高胰岛素血症可加重PCOS患者生殖内分泌紊乱和糖脂代谢紊乱，使合并胰岛素抵抗患者的排卵率、临床妊娠率和活产率均下降[10]。

来曲唑是一种芳香化酶抑制剂，以往被用作乳腺癌的治疗，自2001年开始被用作促排卵治疗[11]。来曲唑通过与雌激素竞争受体，抑制雌激素的负反馈作用，使血清中FSH、LH的水平升高，从而促进卵泡的生长发育。2018年的国际PCOS循证指南也将来曲唑作为PCOS患者的一线促排卵药物[12]。但来曲唑对胰岛素抵抗的作用不大。二甲双胍可提高胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗，降低血清中LH、T水平，纠正PCOS代谢紊乱，显著改善PCOS患者的内分泌状态，改善胰岛素抵抗相关指标，提高排卵率和妊娠率[13，14]。一项荟萃研究表明，二甲双胍与达英-35联合应用于促排卵过程中，可改善糖代谢指标，提高妊娠率[15]。另外一些研究发现，二甲双胍联合克罗米芬也可以改善内分泌情况，提高排卵率和妊娠率[16]。一项临床研究发现，采用二甲双胍治疗多囊卵巢综合征，不仅能使患者的排卵恢复正常，还能降低其不良反应发生率[17]。