乳腺原发性鳞状细胞癌与三阴性乳腺癌临床特征、治疗及预后的比较

李浩，廖小丽，喻朝霞

(1.安庆市第一人民医院 普外科，安徽 安庆 246004；2.广州医科大学附属第三医院 乳腺外科，广东 广州 510150；3.安庆市第一人民医院 病理科，安徽 安庆 246004)

乳腺原发性鳞状细胞癌 (pure primary squamous cell carcinoma，PPSCC)由Troell于1908年首次提出并描述为一种特殊类型的浸润性癌，属于一种化生性乳腺癌，临床较少见，占所有浸润性乳腺癌的0.06%～0.2%。由于乳腺超声和钼靶摄片等影像学检查对该病检测的特异性较差，其容易误诊。鉴于该病的临床特征和最佳治疗方式及预后仍存在争议，且国内外关于乳腺PPSCC的研究大多是孤立的案例报告或小案例系列[1-7]，本研究通过回顾性分析作者所在两家医院收治的15例乳腺PPSCC患者的临床资料，与同期收治的30例三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)患者的资料进行比较，并结合文献复习，分析乳腺PPSCC的临床特征、治疗及预后，以期为乳腺PPSCC临床治疗积累经验，从而改善预后。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取安庆市第一人民医院普外科和广州医科大学附属第三医院乳腺外科2008年1月至2017年12月收治的15例(前者4例、后者11例)病理诊断为乳腺PPSCC的女性患者，设为病例组，同期两家医院收治的30例(前者17例、后者13例)TNBC患者设为对照组。

1.2 纳入标准

1.2.1 病例组纳入标准 (1) 标本经两位病理科医生双盲法进行病理切片检查，根据WHO(2012)诊断标准确诊为乳腺PPSCC，乳腺肿瘤中鳞状细胞癌成分>90%；(2) 肿瘤与表皮结构无关；(3) 不存在其他脏器或组织(皮肤、口腔、食管、子宫颈等)的PPSCC，排除乳腺以外PPSCC转移的可能。

1.2.2 对照组纳入标准 乳腺肿瘤经免疫组化检查，结果雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子2(HER-2)均为阴性。

1.3 排除标准

1.3.1 病例组排除标准 (1) 存在任何与鳞状组织相关的导管癌；(2) 有严重心血管、内分泌等系统的内科合并症。

1.3.2 对照组排除标准 (1) 有严重心血管、内分泌等系统的内科合并症；(2) 存在远处转移(肺、骨、肝、脑等部位)。

1.4 研究方法

对两组临床资料包括随访结果进行回顾性分析，比较两组患者临床特征、治疗方案及复发转移情况的差异。对没有复发或进展的幸存患者的数据在最后一次随访时进行确认。生存时间指诊断日到最后一次接触或死于该疾病的时间间隔。

1.5 统计学处理

使用SPSS 25.0统计软件进行数据分析，计量资料采用卡方检验、Fisher确切概率法，使用Kaplan-Meier方法计算手术后的3年无病生存率(DFS)及5年总生存率(OS)，并通过Log-rank检验评估生存曲线的差异。所有分析均使用R语言软件包进行，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 病例组乳腺肿瘤情况

病例组患者体检均可触及乳房肿块，并均进行了乳腺钼靶和乳腺超声检查。所有病灶均为单发，无微钙化灶。病理诊断均为PPSCC。大体上原发癌灶大小为15～100 mm，平均(43.0±28.47)mm，无包膜，边界不清，部分可见囊腔形成。镜下PPSCC全部由鳞状细胞构成，癌细胞呈巢状、片状、条索状或彼此相连的索条等多种排列方式，癌巢间质中有大量纤维组织分隔，细胞间有间桥、不同程度的角化，可形成角化珠，核分裂象较少见(图1)。

图1 乳腺PPSCC镜下观 A.可见泡状核、非典型细胞 HE×40；B.癌细胞的ki-67抗体 DAB×10；C.与侵入基质的单个肿瘤细胞中的角蛋白反应 DAB×10；D.与肿瘤细胞的角蛋白呈弥漫、强阳性反应 DAB×5

2.2 两组患者临床特征比较

两组患者临床特征的比较见表1。两组平均体质指数、病例在不同体重间的分布情况、绝经后状态、更年期激素治疗史、乳腺癌家族史、子宫内膜癌个人史、结肠癌个人史、卵巢癌个人史、腋窝淋巴结阳性状态及肿瘤组织学分级方面比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。病例组平均年龄比对照组年长，肿瘤直径较对照组大。

表1 两组患者临床特征的比较

2.3 两组患者治疗方式比较

见表2。两组患者在接受手术方式、是否进行腋窝淋巴结清扫以及是否接受化疗、内分泌治疗、新辅助化疗(NAC)、放疗方面比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。手术方式：病例组9例选择了乳房根治术，6例选择了保乳术；对照组19例选择了全乳腺癌切除术，11例选择了保乳术；所有手术患者均接受辅助放射治疗。病例组尽管激素受体状态均为负值，但仍有2例患者接受内分泌激素治疗，与对照组未接受激素治疗相比，疗效差异无统计学意义。

表2 两组患者治疗方式的比较 例

2.4 两组患者复发情况比较

所有患者均获得随访数据，中位随访时间60个月。随访期间，病例组有5例(33.3%)复发，复发时间1～6个月，平均3个月，中位时间3.5个月；对照组有3例(10.0%)复发，复发时间1～116个月，平均18个月，中位时间13个月。两组复发平均时间和中位时间差异均有统计学意义(P值分别为0.014和0.032)。

2.5 两组患者转移情况比较

术后两组患者局部转移(LRR)、远处转移(DM)、局部与远处同时转移(LRR+DM)、对侧乳腺癌转移(CBC)方面差异均无统计学意义，见表3。

表3 两组患者转移情况比较 例

2.6 两组患者生存情况比较

随访期间，病例组因复发死亡3例，中位生存期为4.32年，中位无病生存期为4.17年。3年DFS为57.3%，较对照组的67.5%差异有统计学意义(P=0.036)；5年OS为45.1%，较对照组的62.4%差异也有统计学意义(P=0.04)。见图2、3，提示病例组较对照组预后更差。

图2 两组患者DFS曲线

图3 两组患者OS曲线

3 讨 论

乳腺PPSCC发病率仅占同期乳腺癌的不足0.1%[8]。目前乳腺PPSCC的诊断基本采用2012年WHO乳腺肿瘤组织学分类标准：(1) 乳腺肿瘤中鳞状细胞癌成分>90%；(2) 必须与表皮结构无关；(3) 不存在其他脏器或组织(皮肤、口腔、食道、子宫颈)的原发性鳞状细胞癌，排除乳腺以外其他来源鳞状细胞癌转移的可能[9-10]。关于乳腺PPSCC的许多报道包含了不同比例的鳞状细胞癌和腺癌，极少数乳腺PPSCC是“纯粹的”， 进一步模糊了该疾病的诊断。在过去20年中，文献报道的相关研究在患者纳入标准甚至乳腺PPSCC的定义方面有很大差异。有研究者[6]报道了12例乳腺“PPSCC”患者接受手术治疗，12个术后标本组织病理学检查发现只有3个(25%)为PPSCC。

乳腺PPSCC免疫组化特征往往呈三阴性。Hennessy等[11]报道ER阳性病例仅占12%，PR阳性占9%，HER-2阳性为6%。本研究中15例ER、PR 阳性率均为0，HER-2表达率为8%。HER-2的过表达在乳腺PPSCC中相当罕见，与文献报道[7]相符。激素受体阳性率低可解释其恶性程度高的原因。

乳腺PPSCC患者确诊时通常已经发展到晚期阶段，以往研究显示，腋窝淋巴结转移的发生率相对较低，为10%～30%[12]。

鉴于该疾病的发病率较低，目前尚未见到随机对照或前瞻性研究，其流行病学、最佳诊断、评估管理及预后仍不清楚。关于NAC对乳腺PPSCC患者作用的文献报道很少，最近有研究表明，艾日布林NAC可用于治疗乳腺PPSCC妇女[13]。到目前为止，尚未建立PPSCC的辅助化疗方案[14]。大多数研究者建议乳腺PPSCC的辅助化疗应遵循浸润性导管癌的治疗原则，但也有研究者认为PPSCC的生物学行为对常规乳腺化疗更具攻击性和难治性，并建议使用铂类化疗法，因为铂类化疗法应用于其他部位的鳞状细胞肿瘤有一定的疗效[15]。除此之外，乳腺PPSCC术后放射治疗的作用尚不清楚，但由于局部复发的高风险，对行保乳术治疗的患者，术后通常常规进行放疗[16]。但有研究者认为，对PPSCC放射治疗是无效的，因为鳞状细胞癌对放射治疗有抵抗作用[17]。

本研究中乳腺PPSCC患者局部复发发生较早，早于TNBC患者，与大多数相关研究结果相同。局部复发及远处转移发生时间与患者死亡率相关。本研究15例PPSCC的3年DFS和5年OS分别为57.3%和45.1%，与文献报道的34%～63%和40%～67%[18]一致。乳腺PPSCC的预后目前仍有争议，某些研究表明不予过多的临床干预可能会获得相对良好的预后[19]。文献报道肿瘤大小和淋巴结受累是最重要的预后因素[8, 19]，本研究显示淋巴结受累也是预后不良的一个因素。5年以后转移复发非常稀少，超过90%的转移出现在前5年，大多数是肺、骨、脑或肝转移[20]。尽管进行了手术和放疗等，但乳腺PPSCC局部区域和远处复发仍然频繁，死亡率较高。这种罕见实体肿瘤的早期诊断和治疗对预后至关重要。

本研究提示，乳腺PPSCC尽管免疫组化特征往往呈三阴性，但其预后较TNBC更差。本研究纳入病例样本较少，期待未来进行更大规模多中心的前瞻性研究，以阐明乳腺PPSCC的病理生理机制和临床行为，识别出风险因素，加强对这种罕见侵袭性肿瘤的管理，从而改善预后。建立国家报告系统和结果登记或许将有助于调查这种罕见疾病。