胎盘生长因子对妊娠影响的研究进展

顾红梅 柴晓文

天津市滨海新区妇女儿童保健和计划生育服务中心300459

0 引言

胎盘发育完全与否在维持正常妊娠过程中至关重要，胎盘缺陷或胎盘功能异常均可引发妊娠终止或并发症[1]。胎盘生长因子（placental growth factor，PLGF）属于血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）家族成员，主要由胎盘滋养叶细胞分泌，对滋养叶细胞和内皮细胞的功能具有特殊的调节作用。在胎盘形成过程中，PLGF具有重要作用，其与胎盘各项功能关系密切。PLGF不仅可促进孕早期滋养细胞的增殖与分化，还可诱导内皮细胞的迁移与激活等，同时对胎盘血管网络的形成起到关键作用。因此，检测孕妇血液中的PLGF水平在临床实践中具有重要意义，不仅可用于识别胎盘合体滋养层细胞存在的供氧压力是否正常，还可对子痫前期进行预测、鉴别和治疗监测。为深入剖析PLGF在孕产妇妊娠过程中的作用，本文对PLGF与妊娠的关系进展作一综述。

1 PLGF的特点

1.1 PLGF的结构

PLGF是一种分泌性二聚体糖蛋白，其与VEGF高度同源，约有53%的氨基酸残基与VEGF相同[2]。PLGF主要有4种异构体，根据不同情况以弥漫性形式或膜结合形式存在，所产生的生物学效应强弱亦不同[3]。

1.2 PLGF的受体

PLGF可与细胞表面表达的VEGF受体1（VEGFreceptor-1,VEGFR-1）作用，促使其发生自磷酸化，进而通过激活信号通路的瀑布效应发挥生物学效应[4]。VEGFR-1主要分为膜结合型和可溶型，其中可溶型具有分泌性，可作为内源性拮抗剂阻滞受体酪氨酸激酶的活化。

1.3 PLGF的生物活性

PLGF对滋养叶细胞的功能具有调节作用，并受滋养叶细胞局部微环境的影响。有研究结果显示，PLGF对滋养叶细胞功能的调节主要是通过激活应激活化蛋白激酶（SAPK）信号转导途径实现的，而SAPK的激活可防止滋养叶细胞的凋亡[5]。PLGF在调节内皮细胞增殖和促血管生成方面也具有重要作用。文献报道，给予不同剂量的PLGF，兔角膜的血管生成呈现PLGF剂量与时间依赖性，且该效应可被PLGF抗体阻断[6-7]。此外，PLGF在体外也可刺激脐静脉内皮细胞与微血管内皮细胞的迁移与增生。研究结果证实，在PLGF作用下，内皮细胞中PLGF的DNA合成显著增加，脑浆内纤溶酶原激活因子蛋白表达上调，进而诱导内皮细胞的激活。

2 PLGF与正常妊娠

2.1 正常妊娠过程中PLGF水平的变化

健康孕妇的血清PLGF水平随着妊娠进展呈峰形：在孕早期（孕7～15周），血清PLGF水平较低，为40～50 pg/ml；孕中期（孕 28～30周）血清 PLGF 水平达高峰，约 180 pg/ml；孕晚期（孕 39～41周）血清PLGF水平降至55～65 pg/ml。这主要是由于胎盘供氧发生变化，孕早期时胎盘循环尚未完全建立，胎盘多处于相对缺氧状态，故血清PLGF水平较低；随着胎儿的生长发育，孕中期时胎盘内已建立了血流，氧分压上升，胎盘管生成发生变化，逐渐由分支结构转变为非分支结构，PLGF在此期间则主要对非分支血管的生成进行调节，PLGF合成也逐渐增加；在孕中期血清PLGF水平达高峰后，胎盘逐渐成熟并出现老化，血清PLGF水平也随之明显下降。

2.2 正常妊娠过程中PLGF的表达及调节

在孕早期，胎盘绒毛内合体滋养细胞中的PLGFmRNA表达较强，但在孕晚期胎盘血管合体膜中的PLGFmRNA表达最为丰富[8]。PLGF主要由滋养层细胞合成，然后扩散至内皮细胞并调节其功能，以增强胎盘的血氧供给。PLGF的分泌随着妊娠的持续而增强，这主要是由于胎盘内氧分压逐渐降低所致。

3 PLGF与妊娠并发症

3.1 妊娠合并糖尿病

史亚波等[9]对20例妊娠期糖尿病（gestational diabetesmellitus，GDM）孕妇和20例正常孕妇的胎盘组织（对照组）进行研究发现，与对照组相比，GDM孕妇胎盘中滋养细胞凋亡明显减少，半胱氨酸蛋白酶-3（caspase-3）活性明显减弱；PLGF在GDM胎盘中的表达明显高于对照组；体外高糖培养可诱导人绒毛滋养细胞HTR-8/SVneo凋亡增加，而PLGF预处理可明显逆转高糖诱导的HTR-8/SVneo滋养细胞凋亡增加，提示PLGF表达升高可能是GDM孕妇胎盘中滋养细胞凋亡减少的原因。

3.2 妊娠期高血压疾病

胎盘浅着床已被证实与妊娠期高血压疾病的发生密切相关，而影响胎盘浅着床的因素之一即为PLGF表达较低[10]。文献报道，血浆PLGF可作为妊娠过程中监测胎盘生长以及预测GDM、妊娠期高血压和子痫前期的观察指标[11-12]。叶夏斌和吴星梅[13]选取妊娠期高血压疾病孕妇144例（病例组），其中妊娠期高血压69例、轻度子痫前期50例、重度子痫前期25例，另选取正常孕妇60例（对照组），检测了两组的血清PLGF水平。结果发现，病例组的血清PLGF水平明显低于对照组（P＜0.05）；妊娠期高血压、轻度子痫前期和重度子痫前期孕妇的血清PLGF水平逐渐降低（P＜0.05）；妊娠期高血压孕妇的24 h尿蛋白值与PLGF水平呈显著负相关（P＜0.05），表明PLGF水平变化与妊娠期高血压疾病孕妇的病情严重程度具有一定的相关性。韩瑾等[14]则检测了妊娠早期590例正常孕妇及118例妊娠期高血压疾病孕妇（重度子痫前期45例、轻度子痫前期37例、妊娠期高血压36例）的血清PLGF水平，并应用Logistic回归分析和受试者工作特征曲线（receiver operator characteristic curve,ROC）评价PLGF对妊娠期高血压疾病的诊断价值。研究结果显示，经孕周校正后的对数log10PLGF的中位数倍数值分别为正常对照组1.02（0.96～1.09），重度子痫前期组0.86（0.77～0.93），轻度子痫前期组 0.97（0.89～1.03），妊娠期高血压组0.98（0.90～1.05）；重度子痫前期组的PLGF 水平明显低于其他 3组（H=18.5，P＜0.000 1），轻度子痫前期组的PLGF水平明显低于正常对照组（H=14.6，P=0.001）；当妊娠早期孕妇血清 PLGF≤31.40 pg/ml时，预测重度子痫前期的敏感度为82.20%，特异度为79.30%。由此可见，妊娠早期检测PLGF对妊娠期高血压疾病具有重要的预测价值。

在上述研究基础上，刘婷婷等[15]进一步探讨了光电容积脉搏波（photoplethysmographic pulse wave，PPG）、序贯性子宫动脉超声检查联合PLGF、可溶性Endoglin（sEng）检测对妊娠期高血压、子痫前期的诊断价值。其以233例孕早期妇女为研究对象，分为妊娠期高血压组、子痫前期组和正常对照组，并记录所有研究对象在孕11～16周、孕20～24周时的序贯性子宫动脉超声检测结果[子宫动脉阻力指数（re sistance index,RI）1、R I2、搏动指数（p ulsatility index，PI）1、PI2]、PPG 检测结果（RI′1、RI′2）及孕 24～28周时的血清PLGF、sEng水平。结果发现：与正常对照组相比，妊娠期高血压组和子痫前期组的RI1、RI2、PI1、PI2、RI′1、RI′2 明显升高，PLGF/sEng 比值明显降低（均P＜0.05）；与妊娠期高血压组相比，子痫前期组的 RI2、PI2升高，PLGF水平、PLGF/sEng比值降低（均P＜0.05）；随着 6项指标（RI1、RI2、PI1、PI2、RI′1、RI′2）中联合指标的数量越多，其预测妊娠期高血压和子痫前期的ROC曲线下面积（area under curve,AU C）、灵敏度及特异度也越高；6项指标全部联合诊断妊娠期高血压的AUC高达0.889，灵敏度为85.8%，特异度为90.5%，诊断子痫前期的AUC高达0.931，灵敏度为87.6%，特异度为93.2%；PLGF、PLGF/sEng比值、sEng单独预测妊娠期高血压的AUC为0.655～0.698，诊断效能较低，单独预测子痫前期的AUC为0.808～0.838，达中度诊断效能；而PLGF/sEng比值联合上述6项指标诊断妊娠期高血压和子痫前期的AUC分别可达0.893和0.963。因此，对妊娠孕妇孕早、中期进行PLGF检测，并辅以子宫动脉超声和PPG检查可有效提高对妊娠期高血压和子痫前期诊断的准确性，值得临床推广。

3.3 预测子痫前期

血管生成和血管转化在胎盘正常发育过程中十分重要，血管生成异常和血管转化被认为是先兆子痫妊娠和宫内发育迟缓的主要原因之一。鉴于子痫前期的临床症状与慢性高血压、慢性肾病、系统性红斑狼疮、血小板异常性出血、糖尿病血管并发症等疾病的症状类似，通过检测PLGF水平（参考值为100 pg/ml）即可鉴别区分出胎盘源性的子痫前期。建议在妊娠20～22周时检测血液中的PLGF水平，若PLGF水平低于100 pg/ml，表明妊娠期先兆子痫妊娠的可能性很高。高阳等[16]采用荧光免疫分析仪分别检测了30例重度子痫前期孕妇和30例正常孕妇于孕早期（孕12～14周）、孕中期（孕22～25周）及孕晚期（孕34～37周）时的PLGF水平，结果显示，重度子痫前期组孕早期、孕中期和孕晚期时的PLGF水平均明显低于对照组[（21.4±4.3）ng/L比（40.6±6.5）ng/L、（65.2±8.2）ng/L 比（136.4±9.3）ng/L、（5.8±2.1）ng/L 比（36.8±4.5）ng/L，均P＜0.01]；3 例孕周≤30周的重度子痫前期孕妇妊娠结局为死胎引产，其余27例重度子痫前期孕妇孕周≥32周，均采取剖宫产术终止妊娠，且其PLGF水平均低于12 ng/L；出生后1、5 min，重度子痫前期组新生儿Apgar评分（不含3例死胎）与对照组比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），提示重度子痫前期孕妇的PLGF水平明显低于正常孕妇，检测孕妇PLGF水平对预测诊断重度子痫前期及指导其后的相关处理具有重要意义。

郭进京[17]的研究结果显示，子痫前期孕妇孕中期（孕15～19周）的妊娠相关血浆蛋白A（pregnancyassociated plasma protein A,PAPPA）与PLGF水平明显低于同期正常单胎孕妇（2.3μg/ml比4.6μg/ml，U=11.31，P=0.017；78 pg/ml比 160 pg/ml，U=8.26，P=0.003）；子痫前期孕妇孕末期（孕36～40周）的PAPPA与PLGF水平明显低于其孕中期水平（1.6μg/ml比2.3 μg/ml，U=9.41，P=0.011；56 pg/ml比 78 pg/ml，U=6.77，P=0.023）；孕中期PAPPA和PLGF的截断值分别为2.2μg/ml和75 pg/ml时，预测子痫前期发生的特异度为61.7%，灵敏度为87.8%，AUC为0.86（95%CI：0.83～0.91），提示孕中期（孕 15～19周）的 PAPPA 与PLGF水平可成为预测子痫前期的有用指标。

贾冬丽等[11]选取138例子痫前期孕妇，根据病情分为轻度组（n=75）和重度组（n=63），选取同期健康孕妇58例作为对照组，结果显示，血清血小板衍生生长因子-B、可溶性VEGFR-1（soluble VEGFR-1，sVEGFR-1）和sVEGFR-1/PLGF比值由高到低排序为重度组、轻度组、对照组，且3组间差异均具有统计学意义（均P＜0.05）；ROC曲线分析结果显示，血清血小板衍生生长因子-B联合sVEGFR-1/PLGF比值预测子痫前期的AUC为0.948（95%CI：0.919～0.977），灵敏度为98.3%，特异度为84.5%，诊断效能优于单独预测，表明两者联合对子痫前期的诊断与预测具有较好的指导价值。刘晓宁等[18]报道，子痫前期单胎孕妇（孕11～13＋6周）的血清PLGF水平明显低于同期正常孕妇（P＜0.05），PAPPA水平以及子宫动脉的PI、RI及收缩末期峰值与舒张末期峰值的比值（S/D）均明显高于同期正常孕妇（均P＜0.05）。何雪仪和王晨虹[19]研究结果发现，子痫前期单胎孕妇（孕10～13＋6周）的外周血PLGF及25-羟基维生素D水平均明显低于同期正常孕妇（均P＜0.05），而外周血D-二聚体、sVEGFR-1、血管性假血友病因子及P-选择素水平均明显高于同期正常孕妇（均P＜0.05）；ROC 曲线分析结果显示，PLGF、sVEGFR-1、D-二聚体、25-羟基维生素D、血管性假血友病因子及P-选择素的中位数倍数之和预测子痫前期具有较高的灵敏度（78%）和特异度（100%）。上述研究结果证实，子痫前期孕妇孕早、中期的血清PLGF水平明显降低，PAPPA水平明显升高，子宫动脉PI、RI及S/D也异常升高，血清PLGF、PAPPA联合B超检查对子痫前期的诊断具有较高的灵敏度和准确度，对子痫前期具有良好的预测价值。

另有文献报道，与轻度子痫前期孕妇和正常孕妇相比，重度子痫前期孕妇的sVEGFR-1水平、脐动脉血流S/D及RI均升高，VEGF、PLGF及PAPPA水平均降低（均P＜0.05）；ROC曲线分析结果显示，血清 VEGF、sVEGFR-1、PLGF和 PAPPA 具有较高的子痫前期筛查诊断价值，在其理论阈值点处，AUC均大于0.7，灵敏度和特异度也均大于0.7，联合检测 VEGF、sVEGFR-1、PLGF和 PAPPA 可为子痫前期患者的病情诊断提供参考依据[20]。

4 结 语

PLGF属VEGF家族成员，局限于胎盘部位表达，对滋养叶细胞和内皮细胞的功能具有独特的调节作用，能促进新生血管生成。在子宫螺旋动脉重塑过程中，合体滋养层细胞分泌PLGF，从而促进血管生成，改善血流灌注。在正常妊娠时，随着妊娠过程的进展，孕妇血清中的PLGF水平呈峰形。而胎盘绒毛拥挤促使合体滋养层细胞供氧压力增大，PLGF水平降低，绒毛内血管发育受阻，胎盘血管网络形成不良，导致胎盘缺血、缺氧，难以为胎儿提供良好的生存环境，最终可能引发一系列疾病，如流产、妊娠期高血压、子痫前期、胎儿生长受限、早产等，严重时甚至会引起相关并发症，如死胎、子痫和胎盘早剥等。通过检测PLGF水平不仅可鉴别区分出胎盘源性的子痫前期，还可区分胎盘源性的宫内生长受限。天生小样儿和正常胎儿体内的PLGF水平正常升高，而宫内生长受限胎儿的PLGF水平显著低于正常妊娠人群。综上所述，PLGF对孕产妇妊娠过程中胎盘的形成和发育具有极为重要的作用，其分泌异常与妊娠期并发症（如妊娠期高血压、子痫前期等）的发生、进展关系密切。检测孕妇血液PLGF水平在临床上对于识别胎盘合体滋养层细胞存在供氧压力效果明显，进而可对子痫前期进行预测、鉴别和治疗监测，是一项非常有潜力的预测不良妊娠结局的血清学指标。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突