2-羟基-2-苯基乙酸异丙酯的合成*

宋 皓，陈 辉，彭 冠，欧阳婷，付 敏

(1 江西青峰药业有限公司，江西 赣州 341000；2 江西科维协同创新药物有限公司，江西 赣州 341000)

癫痫(epilepsy)即俗称的“羊角风”或“羊癫风”，是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。据中国最新流行病学资料显示，国内癫痫的总体患病率为7.0‰，年发病率为28.8/10万，1年内有发作的活动性癫痫患病率为4.6‰。据此估计中国约有900万左右的癫痫患者，其中500～600万是活动性癫痫患者，同时每年新增加癫痫患者约40万，在中国癫痫已经成为神经科仅次于头痛的第二大常见病。普瑞巴林是一种常见的抗癫痫药，对缓解患者的症状有极大的作用。

普瑞巴林化学名称(S)-3-氨基酸-5-甲基乙酸。是一种由美国辉瑞公司研发的抗癫痫药物。2004年7月欧洲药物评估局(EMEA)批准其用于治疗外周围神经痛和部分性癫痫发作，商品名为Lyrica；同年12月获美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗糖尿病型的外周围神经痛和疱疹后神经痛[1]；2005年6月美国FDA批准用于添加治疗成人部分性癫痫发作[2]。

Grote等[3-5]报道了用异戊醛与丙二酸二乙酯缩合、经Michael加成、水解和脱羧、催化氢化，最后通过(S)-(+)-扁桃酸(即1-羟基苯乙酸)拆分得到普瑞巴林的工业化制备方法(见图1)。

图1 普瑞巴林的合成路线Fig.1 Synthetic route of pregabalin

由于合成中用到(S)-(+)-扁桃酸拆分，后续解离及纯化过程中会用到异丙醇，两者会反应生成2-羟基-2-苯基乙酸异丙酯杂质，对成品质量形成潜在的风险，目前市场上无该杂质的对照品销售，因此制备高纯度的2-羟基-2-苯基乙酸异丙酯对于普瑞巴林中该杂质的控制和定量研究具有重要意义。本文以1-羟基苯乙酸以起始原料，经酰化和酯化两步反应，合成了2-羟基-2-苯基乙酸异丙酯，产物收率高，纯度可达到对照品的要求，其合合成路线如图2所示。

图2 2-羟基-2-苯基乙酸异丙酯的合成路线Fig.2 Synthetic route of isopropyl 2-hydroxy-2-phenylacetate

1 实 验

1.1 实验仪器

DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器，巩义市予仪器有限责任公司；N-1300型EYELA旋转蒸发仪，东京理化器械株式会社；ZF-113型三用紫外分析仪，上海和勤分析仪器有限公司；WRR型熔点仪，上海精密科学仪器有限公司；Avance 400 MHz 核磁共振仪，瑞士Bruker公司；Surveyor-MSQ型高效液相色谱-质谱联用仪，赛默飞世尔科技公司；LC-20AT高效液相色谱仪，日本岛津科技有限公司。

1.2 原料与试剂

1-羟基苯乙酸(AR)，上海瀚鸿科技股份有限公司；异丙醇(AR)，天津市科密欧化学试剂有限公司；二氯亚砜(CP)，山东凯盛新材料股份有限公司；二氯甲烷(AR)，天津市科密欧化学试剂有限公司；乙酸乙酯(AR)，天津市科密欧化学试剂有限公司。

1.3 实验操作

1.3.1 2-羟基-2-苯基乙酰氯(2)的合成

在装有干燥管的250 mL三口瓶中加入1-羟基苯乙酸10.0 g(65.7 mmol)，二氯甲烷100 mL，磁力搅拌，降温至0 ℃以下，缓慢滴加二氯亚砜7.82 g(65.7 mmol)，滴完，0 ℃保温2 h，再升至室温反应4 h，TLC监测反应结束后，于 45 ℃以下减压浓缩除去溶剂，浓缩物即为2-羟基-2-苯基乙酰氯，直接用于下步投料。

1.3.2 2-羟基-2-苯基乙酸异丙酯(3)的合成

上步得到的浓缩物中加入100 mL异丙醇，磁力搅拌，升温回流反应2 h，TLC监测反应结束后，减压浓缩，剩余物加入100 mL二氯甲烷，依次用50 mL 5%碳酸氢钠溶液，50 mL水，50 mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到的固体用50 mL乙酸乙酯重结晶，得8.2 g白色结晶状固体，即2-羟基-2-苯基乙酸异丙酯(3)。HPLC纯度99.39%，m. p. 31.0～32.5 ℃，收率64.26%。

1H-NMR(400 MHz，CDCl3)：δ1.11～1.12(d，3H，J=6 Hz),1.28～1.30(d，3H，J=6.4 Hz)，3.54(S，1H)，5.05～5.11(m，1H)，5.13(s，1H)，7.32～7.42(m，5H)。

13C-NMR(400 MHz，CDCl3)：21.36, 21.66, 70.07, 72.94, 126.43, 128.23, 128.44, 138.61, 173.18。

ESI-MS(m/z): 217.0[M+Na]+。

2 结果与讨论

(1)产物经HPLC测定了其纯度，再经MS、1H-NMR、13C-NMR等确定了其结构

在第一步2-羟基-2-苯基乙酰氯合成的反应中，笔者曾尝试直接用二氯亚砜做溶剂，升温回流反应，但是TLC发现有较多的杂点，而且反应液颜色也较深，推测可能是反应温度较高，而且二氯亚砜用量也较大，可能会有1-羟基苯乙酸的二聚体杂质生成，故在后续反应中将二氯亚砜用量降低，并且反应温度也降至0 ℃以下，结果所得产物杂点较少，产物较纯。

第二步酯化反应步骤中，反应完毕需用碳酸氢钠中和上一步可能残留的少量二氯亚砜，以免对产物有破坏作用，有机相经洗涤干燥浓缩等步骤所得产物为油状物，可能是少量的杂质影响了其结晶，故用乙酸乙酯重结晶，去除了杂质后可得到性状较好的白色固体。

(2)质谱测试分析结果

图3 2-羟基-2-苯基乙酸异丙酯的MS谱图Fig.3 MS spectra of isopropyl 2-hydroxy-2-phenylacetate

解析：ESI-MS正离子质谱图中在m/z 217处的较强离子峰对应于样品的[M+Na]+离子，可知样品分子量为194，因此可以确定样品分子量与2-羟基-2-苯基乙酸异丙酯杂质分子量一致。

3 结 论

1-羟基苯乙酸在二氯甲烷中与二氯亚砜反应形成2-羟基-2-苯基乙酰氯，再与异丙醇反应生成2-羟基-2-苯基乙酸异丙酯，经浓缩、萃取、再浓缩等步骤得目标产物，HPLC纯度99.39%，收率为64.26%，经MS、1H-NMR、13C-NMR等确定了其结构。

在第一步2-羟基-2-苯基乙酰氯合成的反应中，笔者曾尝试直接用二氯亚砜做溶剂，升温回流反应，但是TLC发现有较多的杂点，而且反应液颜色也较深，推测可能是反应温度较高，而且二氯亚砜用量也较大，可能会有1-羟基苯乙酸的二聚体杂质生成，故在后续反应中将二氯亚砜用量降低，并且反应温度也降至0 ℃以下，结果所得产物杂点较少，产物较纯。

第二步酯化反应步骤中，反应完毕需用碳酸氢钠中和上一步可能残留的少量二氯亚砜，以免对产物有破坏作用，有机相经洗涤干燥浓缩等步骤所得产物为油状物，可能是少量的杂质影响了其结晶，故用乙酸乙酯重结晶，去除了杂质后可得到性状较好的白色固体。