基于“精准药学”指导的剖宫产术后败血症合并妊娠期高血压患者治疗的临床实践

2020-03-06虞燕霞薛盛敏尚尔宁薛苏冬

药学服务与研究 2020年1期

虞燕霞，彭兰，唐莲，薛盛敏，尚尔宁，薛苏冬*

(1.南京医科大学附属苏州医院/苏州市立医院药学部,江苏苏州 215002；2.南京医科大学附属苏州医院/苏州市立医院产科，江苏苏州 215002)

近年来，随着剖宫产率的不断上升，剖宫产术后的医院感染率也呈现上升的趋势[1]。剖宫产术后发生感染，轻者可出现发热、子宫内膜炎以及切口局部感染，重者可出现子宫切口裂开，继发出血、败血症等危及产妇生命的情况。因此，对于剖宫产的患者，除了做好术前、术中及术后的预防感染工作外，当感染一旦发生时应立即进行救治。南京医科大学附属苏州医院/苏州市立医院产科的临床药师将群体药动学软件应用于剖宫产术后感染的治疗过程，在“精准药学”指导下对1例剖宫产术后败血症合并妊娠期高血压患者实施了个体化的用药指导，现报道如下。

1 病例资料

患者，女，31岁,体质量84 kg，身高164 cm。因“停经39+1周，血糖升高3个月，发现羊水少1 d”，于2018-06-01入院待产。患者住院期间的重要临床信息及治疗时间轴见图1。

2 用药过程中的药学服务

2.1 针对抗感染方案的药学服务患者术后出现了败血症，血培养提示G+菌和G-菌感染，医师立即给予万古霉素1 g，q12 h+美罗培南1 g，q8 h的方案抗感染治疗。临床药师建议医师在使用这两种抗菌药物时应注意滴注时间，万古霉素建议滴注1～2 h，以防药品不良反应的发生[2]；美罗培南滴注时也应尽量延长时间，加强抗菌效果。因为有研究报道，延时输注美罗培南治疗重症感染患者可以提高临床疗效[3]。同时，临床药师通过VancomycinCalculator 和JPKD群体药动学软件预测了患者的万古霉素血药浓度。在Vancomycin Calculator中输入患者的基本信息，预测初始给药方案和浓度，打开 UDBM-vancomycin 研究模版，输入Vancomycin Calculator得出的给药方案、谷浓度、给药间隔、输注时间及患者年龄、体重等相关信息，以贝叶斯反馈程序运行数据文件，估算出该患者的个体药动学参数：清除率(CL)为(0.110 8±0.014 5) L·h/kg，表观分布容积(Vd)为( 1.069 1±0.522 2) L，输入患者的实际给药方案(1 g，q12 h)，由软件依据上述参数预测出谷浓度为4.76 mg/L。临床药师建议医嘱增加万古霉素的使用剂量。之后患者病情危重，临床科室邀请感染科、妇产科专家和临床药师会诊后，对用药剂量进行了调整，将治疗方案改为万古霉素1 g，q8 h+美罗培南1 g，q6 h。临床药师又对患者的万古霉素血药浓度进行了估算，预测谷浓度为9.10 mg/L。药师建议临床监测血药浓度应在剂量调整后的第4剂给药前半小时抽取血液样本[4]。患者检测的谷浓度结果为8.7 mg/L。临床医师咨询药师是否需要再次增加万古霉素的剂量，药师认为患者目前状况稳定，而且万古霉素和美罗培南使用剂量也比较大，因此建议继续沿用之前的抗感染方案。药师还给临床医师分析了患者体内万古霉素的谷浓度较低，其原因可能是由于妊娠妇女本身肾血浆流量及肾小球滤过率均显著增加，由此导致代谢产物尿素、肌酐等排泄增多，血清中的药物浓度就会降低[5]。检测该患者的血肌酐为39.6 μmol/L，肌酐清除率约为229.8 ml/min，因此对于主要由肾脏排泄的万古霉素来说，由于排泄增多，导致了血药浓度的降低。

图1 患者住院期间的重要临床信息及治疗时间轴Figure 1 Important clinical information and treatment time axis of the patient during hospitalizationWBC：白细胞计数；N：中性粒细胞占比；hs-CRP：高敏C反应蛋白；PCT：降钙素原；IL-6：白介素-6；TNF-α：肿瘤坏死因子-α

2.2 对药品不良反应的监测与跟踪患者在使用万古霉素联合美罗培南抗感染治疗12 d后，出现了白细胞降低的情况，药师怀疑可能是万古霉素所致的中性粒细胞减少。万古霉素相关的中性粒细胞减少常发生在用药 1周或数周后(约20 d)，发生机制尚不明确。推测有以下两方面原因，(1)与免疫机制相关：IgG 或 IgM 免疫介导的高敏反应，增加了抗中性粒细胞抗体；(2)与药物对骨髓产生直接的毒性相关。有研究建议，接受万古霉素治疗超过7 d的患者应每周1次监测血常规；如果怀疑中性粒细胞减少，在进行药物及非药物相关因素评估之后，如果高度怀疑与万古霉素相关，应果断停药[6-8]。鉴于该患者目前体征平稳，感染已经得到控制，因此药师建议临床停用万古霉素，临床医师采纳了药师的建议。该患者在停药第2天后白细胞继续下降，白细胞计数(WBC)3.32×109/L，中性粒细胞占比0.45，临床考虑是否应该使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)进行治疗，药师建议暂时不要使用，因为患者的白细胞没有降至需要使用药物治疗的范围，而且一般由万古霉素导致的中性粒细胞减少在停药2～5 d后可逐渐恢复。目前对于使用万古霉素发生中性粒细胞减少时，是否需要G-CSF的治疗，还存在一定争议。该患者出院时白细胞已经有所回升，药师对该患者进行了跟踪随访，患者于2018-07-19来医院复查血常规，WBC 6.15×109/L，中性粒细胞占比0.59，已经完全恢复正常。

2.3 对产后高血压的治疗及随访产后出现的高血压也属于妊娠期高血压。妊娠期高血压是指妊娠20周后首次出现的高血压，收缩压≥140 mm Hg(1 mm Hg = 0.133 kPa)和(或)舒张压≥90 mm Hg，于产后 12 周内恢复正常；尿蛋白检测阴性。收缩压≥160 mm Hg和(或)舒张压≥110 mm Hg为重度妊娠期高血压[9]。产后高血压的治疗方法与产前高血压相同，常规使用拉贝洛尔或硝苯地平等药物进行降压治疗，血压较高时也可以两药联合治疗。此外，为了防止产后高血压引起的子痫，也可以静脉给予硫酸镁进行解痉治疗。该患者在使用硝苯地平无法控制血压后，加用了拉贝洛尔。之后，根据血压的波动又对治疗方案进行了调整。尤其是针对患者晚上容易出现血压波动的情况，药师根据药物的药动学特点，建议将硝苯地平提前1 h给患者服用，硝苯地平口服后15 min起效，一般1～2 h作用达到高峰，因此患者在晚上7点服用硝苯地平，能够很好地控制晚上8点的血压波动。

妊娠期高血压是危害孕产妇和围产儿的重要疾病，产后遗留高血压对围生期妇女也有严重危害，通过围生期干预治疗可降低妊娠期高血压患者产后高血压发生率，做好其产后随访工作也对患者长期的血压控制起到至关重要的作用[10]。绝大多数妊娠期高血压妇女经过治疗在产后3个月内血压都能恢复正常。药师在该患者出院后对其降压药物的使用及血压测量进行了跟踪随访。出院两周随访时，患者已经停用了降压药物，血压恢复正常，之后的两次随访患者血压均正常。药师对这例患者持续跟踪随访至出院3个月，患者血压正常，没有再使用降压药物。