丙泊酚与依托咪酯靶控输注复合瑞芬太尼用于ERCP的安全性和有效性比较

刘宇，武晓丽，季怀禹，朱康丽，李悦

(1.哈尔滨医科大学附属第一医院麻醉科，哈尔滨 150001； 2.哈尔滨医科大学附属第四医院麻醉科，哈尔滨 150001)

1977年首次确认了丙泊酚可作为静脉诱导药物，近年来丙泊酚应用于内镜越来越受到关注。然而，丙泊酚将会导致低血压、呼吸抑制、保护性反射消失。美国的一项大型多中心研究表明，经内镜逆行胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)死亡的主要原因是心肺动脉不良事件[1]。与丙泊酚相比，依托咪酯具有更高的安全性，特别是其起效快、作用时间短、临床上不显著的血流动力学变化和较低的不良事件发生率[2]。因此，依托咪酯被认为是更安全的静脉麻醉药。考虑到先前报道的关于依托咪酯安全性的证据，它可能替代复杂内镜手术如ERCP中的丙泊酚。然而，缺乏关于依托咪酯用于复杂内镜手术，尤其是ERCP安全性的证据。因此，本研究主要比较ERCP期间丙泊酚与依托咪酯镇静的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2018年8—10月在哈尔滨医科大学附属第一医院进行ERCP、美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists，ASA)分级Ⅰ～Ⅲ级的80例患者为研究对象，年龄18～65周岁，体质指数<30 kg/m2。排除标准：①左心室射血分数<30%者；②对血流动力学有影响的瓣膜病者；③安装心脏起搏器者；④长期酒精、药物滥用者；⑤体质指数>30 kg/m2者；⑥Mallampati分级3级或4级[3]者；⑦患严重肾脏疾病，血肌酐>1 290 mmol/L者；⑧患严重肝脏疾病者；⑨阿尔茨海默病患者；⑩癫痫患者。上述患者采用随机数字法分为丙泊酚组和依托咪酯组，各40例。两组患者性别、年龄、身高等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究获得哈尔滨医科大学附属第一医院医学伦理委员会批准，患者均签署了知情同意书。

表1 两组行ERCP患者一般资料比较

ERCP:经内镜逆行胰胆管造影术；ASA：美国麻醉医师协会；a为χ2值，b为Z值，余为t值

1.2方法

1.2.1麻醉监测 患者术前禁食水8 h。入室后进行心率、无创血压、脉搏血氧饱和度、脑电双频指数(bispectral index，BIS)、呼气末二氧化碳分压监测，计算体质指数，无创血压每3分钟测量一次。开放静脉通路，用于输注0.9% NaCl注射液及其他药物。在ERCP期间应用鼻咽通气道(7.5号)连接螺纹管监测患者呼吸情况并给予氧气，浓度为5 L/min。患者在ERCP期间采用左侧俯卧位。术后送入麻醉恢复室观察情况。

1.2.2麻醉诱导与维持方法 入室5 min后，开始进行麻醉诱导。两组均给予瑞芬太尼(宜昌人福药业有限公司生产，批号：181008BP)靶控输注血浆浓度 2.0 ng/mL，右美托咪定(江苏恒瑞制药有限公司生产，批号：20110306)持续输注0.5 μg/(kg·h)。2 min后两组分别给予丙泊酚(德国Freesenius Kabi公司生产，批号：1171106)和依托咪酯(江苏恩华制药有限公司生产，批号：16MD0431)。丙泊酚组应用丙泊酚靶控输注血浆浓度2.0 μg/mL，依托咪酯组应用依托咪酯靶控输注血浆浓度0.5 μg/mL。患者睫毛反射消失后，置入7.5号鼻咽通气道；BIS值达60时，开始手术。手术过程中两组均以BIS监测麻醉深度，以BIS值为60适度调整剂量。手术结束即刻停药。在ERCP手术过程中，准备可能需要的急救设备及药品。

若平均动脉压低于60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，将给予适量的间羟胺；若心率低于50次/min，给予适量阿托品。若平均动脉压高于120 mmHg，给予适量的硝酸甘油；若心率高于120次/min，给予适量的艾司洛尔。若发生呼吸暂停，脉搏血氧饱和度低于0.95，增加氧气流量，减少50%瑞芬太尼剂量；若脉搏血氧饱和度降低至0.90以下，立即停止手术，麻醉医师停止瑞芬太尼的泵注并给予托下颌或面罩辅助通气。待脉搏血氧饱和度恢复0.95以上，逐渐恢复氧流量和瑞芬太尼的剂量，继续手术。如果依托咪酯组在术中观察到体动，则给予50～100 mg的丙泊酚并且使用丙泊酚代替依托咪酯进行麻醉维持。ERCP手术由两位经验丰富的消化内科医师进行。

ERCP术后密切观察肾上腺皮质抑制的临床症状，如低血压和心律失常，因为依托咪酯可能引起暂时性肾上腺抑制。在排除了低血压和心律失常的一般原因后，可考虑依托咪酯组的肾上腺皮质抑制。如有必要，给予氢化可的松(200～300 mg/d)。

1.3观察指标 ①比较两组患者程序相关时间指标，包括睫毛反射消失时间、诱导时间、手术时间、睫毛反射恢复时间、离开恢复室时间。其中睫毛反射消失时间：静脉麻醉药泵注至睫毛反射消失的时间；诱导时间：静脉麻醉药泵注至BIS值达到60的时间。手术时间：从插入内镜至内镜撤离时间。睫毛反射恢复时间：手术结束至睫毛反射恢复时间。离开恢复室时间：手术结束至Aldrete评分达到9分以上的时间。②比较两组患者基线值(T0)、诱导前(T1)、BIS 60(T2)、进镜时刻(T3)、进镜后3 min(T4)、进镜后6 min(T5)的平均动脉压、心率、脉搏血氧饱和度、BIS。③比较两组患者不良反应发生情况。

2 结 果

2.1两组患者程序相关时间指标的比较 两组睫毛反射消失时间、诱导时间、手术时间比较差异无统计学意义(P>0.05)，依托咪酯组睫毛反射恢复时间和离开恢复室时间均长于丙泊酚组(P<0.01)。见表2。

组别例数睫毛反射消失时间诱导时间手术时间睫毛反射恢复时间离开恢复室时间丙泊酚组 402.8±1.66.6±2.421.2±9.14.5±2.08.9±2.5依托咪酯组403.4±1.47.5±2.221.4±14.47.2±3.811.5±3.8t值1.8301.7370.0544.0012.887P值0.0710.0860.960<0.001 0.005

ERCP:经内镜逆行胰胆管造影术

2.2两组血流动力学和脉搏血氧饱和度比较 两组T2～T5平均动脉压在给药后均明显低于T0，丙泊酚组T2～T5的平均动脉压呈下降趋势，依托咪酯组波动范围较少，依托咪酯组T2～T5平均动脉压均高于丙泊酚组，两组间、时点间、组间和时点间交互作用差异无统计学意义(P<0.01)；依托咪酯组心率在T4高于丙泊酚组，丙泊酚组T2～T5的心率呈下降趋势，两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，时点间、组间和时点间交互作用差异有统计学意义(P<0.01)；丙泊酚组T2～T5的脉搏血氧饱和度呈下降趋势，依托咪酯组波动范围较少，依托咪酯组T4、T5脉搏血氧饱和度高于丙泊酚组，两组间、时点间、组间和时点间交互作用差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

2.3两组BIS的比较 两组T2～T5BIS均呈明显下降趋势，与T0相比差异有统计学意义，两组间、组间和时点间交互作用差异无统计学意义(P>0.05)，两组时点间差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

ERCP:经内镜逆行胰胆管造影术；T0:基线值；T1:诱导前；T2:BIS 60；T3:进镜时刻；T4:进镜后3 min；T5:进镜后6 min

组别例数T0T1T2T3T4T5丙泊酚组4097.5±0.995.9±2.159.9±0.760.5±5.862.1±6.760.6±5.8依托咪酯组4097.6±1.196.6±2.360.7±6.158.7±9.058.9±5.559.4±4.0 组间F=1.931 P=0.169 时点间F=1 331.823 P<0.001 组间·时点间F=2.370 P=0.069

ERCP:经内镜逆行胰胆管造影术；BIS：脑电双频指数；T0:基线值；T1:诱导前；T2:BIS 60；T3:进镜时刻；T4:进镜后3 min；T5:进镜后6 min

2.4两组患者不良反应发生情况比较 本研究中无患者发生术中知晓，心动过速或新发心律失常。依托咪酯组辅助通气、低血压发生率低于丙泊酚组(P<0.05)，两组心动过缓、高血压和心律失常发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

3 讨 论

ERCP作为一项复杂的诊断性、治疗性内镜操作需要患者的高度配合。ERCP手术常规需要镇静和麻醉。丙泊酚是一种合适的镇静药，具有起效迅速、恢复时间短、不良反应少的优点，靶控输注可以为ERCP术中提供安全有效的镇静[4]。Wadhwa等[5]进行Meta分析比较丙泊酚与非丙泊酚药物在ERCP中应用的安全性和有效性得出，在ERCP中使用丙泊酚镇静更充分，恢复更快，且并不会增加低血压和低氧血症的发生率。然而丙泊酚镇静也会出现暂时性低血压或低氧血症。依托咪酯是一种非巴比妥类催眠药，具有起效快速(≤1 min)、作用时间短(3～5 min)和不抑制自主神经支配的心脏收缩功能的特点[6]。即使研究已经证明依托咪酯可以安全地用于消化内镜的镇静[7]，但依托咪酯靶控输注用于ERCP的安全性和有效性仍未被证实。

表5 两组行ERCP患者不良反应发生率比较 [例(%)]

ERCP:经内镜逆行胰胆管造影术；a为校正χ2值，b为Fisher确切概率法

本研究中，两组药物在诱导时的目标均是将BIS值下降至60，两组睫毛反射消失时间和诱导时间比较差异无统计学意义，因此两组的给药速度相匹配。与丙泊酚组相比，依托咪酯组的睫毛反射恢复时间和离开手术室时间更长。Park等[7]的研究中两组的恢复时间相同。这可能是由于本研究中依托咪酯与瑞芬太尼联合应用，药物之间的相互作用延长了依托咪酯组的苏醒时间。本研究中，依托咪酯较丙泊酚血压下降幅度小。单次推注依托咪酯较丙泊酚低血压幅度更小，依托咪酯较丙泊酚具有更稳定的血流动力学[8]。即使有BIS指导应用丙泊酚靶控输注，内镜手术中镇静效果好，但仍会发生低血压等并发症[9-10]。本研究中丙泊酚组虽然较依托咪酯组下降趋势明显，但未造成明显的低血压，其原因可能是本研究采用靶控输注及BIS值监测麻醉深度，同时联合瑞芬太尼和右美托咪定减少了丙泊酚的用量。本研究结果还显示依托咪酯组低血压发生率低于丙泊酚组。依托咪酯镇静即使心率增快，最大心率通常也低于120次/min，且依托咪酯和丙泊酚心动过速发生率无明显差异[10]。大多数需要进行ERCP的患者合并有梗阻性黄疸。有研究显示，与非梗阻性黄疸患者相比，梗阻性黄疸患者在麻醉诱导和维持过程中可能更容易发生低血压和心动过缓[11]。Reich等[12]建议，为了避免严重的低血压，50岁以上、ASA分级大于Ⅲ级的患者可以考虑使用丙泊酚的替代品，如依托咪酯。但由于目前关于依托咪酯靶控输注用于ERCP的报道较少见，对于ASA分级大于Ⅲ级的患者风险较高。

Toklu等[13]研究发现丙泊酚组有呼吸频率减慢和呼吸暂停的情况发生，但由于及时采用托下颌等干预措施，脉搏血氧饱和度下降程度无差异。本研究中进行ERCP的患者采用左侧俯卧位，使用鼻咽通气道连接呼吸机进行吸氧和呼气末二氧化碳分压监护，不进行气管插管。Friedrich-Rust等[14]研究发现，二氧化碳监测可以降低丙泊酚镇静时的低氧血症发生率。侧俯卧位由于气道阻塞而容易导致呼吸抑制。本研究出现呼吸抑制需要辅助通气率较低的原因可能是：①纳入研究的患者BMI值是正常的。②为了减少呼吸抑制的发生，患者不完全采用俯卧位，而是左侧俯卧位。③有严重呼吸系统疾病的患者[肺活量和(或)用力呼气量<50%]被排除。说明依托咪酯用于ERCP的安全性。有研究报道，在ERCP中，与丙泊酚联合氯胺酮组相比，丙泊酚联合右美托咪定术中血流动力学更稳定，恢复时间更短[15]。有研究报道，ERCP术中氯胺酮-芬太尼联合与丙泊酚-瑞芬太尼联合的镇静评分比较差异无统计学意义，丙泊酚-瑞芬太尼组联合镇痛效果更好、恢复快，但会引起更多的呼吸抑制[16]。考虑到依托咪酯在整体呼吸事件发生率低和血流动力学的稳定性，依托咪酯在ERCP中作为麻醉药物应用安全有效。

本研究评估ERCP中依托咪酯与丙泊酚的镇静安全性比较也存在局限性：①仅包括具有ASA分级Ⅰ～Ⅲ级的患者，其具有低镇静风险。因此，应该谨慎地解释为证明依托咪酯的安全性和有效性而进行的初步研究结果。下一步将进行依托咪酯用于进行ERCP的高危患者的研究。②有研究报道，年龄是ERCP术中丙泊酚镇静的发生低血压的主要影响因素[17]。在本研究中，年龄控制在18～65周岁，对于高龄患者麻醉的安全性有待进一步验证。③本研究排除了有严重呼吸系统疾病的患者，而对于严重呼吸道疾病患者进行ERCP使用依托咪酯的数据并不充足。因此，进行ERCP手术而不进行气管插管的麻醉方法用于这些患者时必须注意低氧血症的发生。在这些患者中输注依托咪酯或丙泊酚时可使用新技术，如声门上喷射氧合通气，以最大限度地减少ERCP期间的缺氧或高碳酸血症[18]。④本研究没有测量血浆皮质醇和肾上腺皮质激素水平。肾上腺皮质抑制是依托咪酯最重要的不良反应之一。有报道比较了给予依托咪酯和丙泊酚的患者发现依托咪酯与30 d死亡率、心血管疾病发病率和住院时间延长的风险增加有关，考虑到血流动力学的稳定性可能伴随着显著恶化的长期结果，认为应慎重使用依托咪酯[19]。然而，在一项荟萃分析中，单剂量依托咪酯不会增加脓毒症患者的病死率[20]。本研究中，没有患者术后有任何症状提示肾上腺功能不全，如全身无力、恶心和呕吐，可以使用依托咪酯镇静用于没有肾上腺皮质功能不全或卟啉症病史的患者和未接受慢性皮质类固醇治疗的患者。

总之，在ERCP期间使用依托咪酯麻醉较丙泊酚麻醉血流动力学更稳定、呼吸抑制发生率低，在ERCP中应用安全有效。为了评价两种药物对于心肺功能的影响，需要进行更多的试验来证实。