射频消融去肾交感神经术治疗难治性高血压的研究进展

龚杨，徐敏，黄鹤

(武汉大学人民医院心内科 武汉大学心血管病研究所 心血管病湖北省重点实验室，武汉430060)

高血压是全球范围内的公共健康难题，目前我国高血压患者已达2.45亿[1]。虽然有多种安全有效的降压药，但仍有10%的高血压患者在服用至少4种降压药后血压仍未达标[2-3]。难治性高血压会导致心、脑、肾等多个靶器官的损害。既往研究发现，难治性高血压患者的收缩压水平与心脑血管事件、心力衰竭及死亡等存在显著关联[4]。顽固性高血压的发病机制复杂，如药物依从性差、药物组合不当、剂量不足或存在高血压的继发性原因等，其中肾脏交感神经活性增强是导致血压控制不佳的重要原因之一[5-9]。肾脏交感神经在血压调节中扮演重要角色，在高血压的发病机制中起关键作用。临床研究发现，通过经导管射频消融去肾交感神经术(renal denervation，RDN)抑制肾交感神经过度激活治疗难治性高血压有广阔的前景，且RDN治疗难治性高血压的临床研究在国内外已广泛展开，并取得了初步成果[10-15]。现就RDN的原理、适用人群、消融策略、临床疗效以及安全性等予以综述。

1 RDN的原理

肾脏有丰富的交感神经支配，肾交感神经分为传出纤维和传入纤维，位于肾动脉壁表层。肾交感传出神经纤维起源于胸腰椎交感神经干，肾交感传出神经的过度激活不仅能引起肾血管的收缩，增加球旁器肾素的合成和释放，引起抗利尿效应，还能促发级联反应形成血管紧张素Ⅱ，而血管紧张素Ⅱ具有强大的血管收缩作用；此外，还能产生过多的去甲肾上腺素，引发收缩血管作用，从而使血压升高；大部分肾传入神经起源于输尿管近端、大血管周围、肾盂外膜和平滑肌层，肾交感传入神经纤维的过度激活以及信号在中枢神经系统进行整合并调控交感神经的活性，使全身交感神经过度激活，分泌垂体后叶加压素等，从而显著增加血管抵抗和升高血压[5-9]。交感神经传入和传出纤维能引起系统性血管收缩，增加机体水钠潴留，导致血压升高[5-6，9]。有研究通过监测血浆去甲肾上腺素、尿儿茶酚胺以及通过微神经造影术发现，交感神经的活性在难治性高血压患者中处于峰值[6]，揭示交感神经在难治性高血压的发病过程中有重要作用，这为RDN治疗难治性高血压提供了理论基础。经导管射频消融技术是将治疗导管通过股动脉径路进入肾动脉，对肾动脉上的交感神经纤维进行消融治疗，在消融过程中，导管监测系统根据预先确定的算法改变射频消融能量，监测导管尖端温度和阻抗，进行充分的消融，从而达到降低血压的目的[10]。

2 适用人群

RDN的降压效果受多种因素影响，患者的筛选、消融策略的选择以及技术的差异等均可能对RDN的降压效果产生影响[10-12]。经典的Symplicity-3研究没有实现其有效性终点(与假手术组相比，RDN组在术后6个月时血压有显著改变)有很多原因，其中难治性高血压患者纳入标准不严谨，可能是其重要原因之一[16-17]。RDN是针对肾交感神经治疗难治性高血压的一种技术，但目前尚无准确评估交感神经活性的办法。有研究报道，可通过年龄、心率等间接反映交感神经活性的指标来评价[13，18]，因此，年龄较小、心率较快的难治性高血压患者可能更加适合RDN。对于单纯收缩性高血压患者，由于其动脉硬化、血管重构较严重，RDN术后血压下降不明显，故非RDN治疗的最佳目标人群[18]。有研究者通过检测血浆去甲肾上腺素溢出、尿儿茶酚胺以及肌肉交感神经活性来选择RDN的适用人群[6]。可见，提高难治性高血压患者的诊断率，并提高相应检测手段与指标，筛查交感神经活性增加的患者对于RDN的治疗有积极作用。

3 导管的选择

不同的导管对RDN操作的便捷性、成功率以及临床疗效等有不同程度的影响。临床研究中应用较为广泛的有单电极和双电极消融导管。在Symplicity系列研究中，学者运用美敦力单电极消融导管进行肾动脉主干上的肾交感神经消融，但此导管在手术过程中贴壁旋转困难，不能实现充分的四个象限消融，且受呼吸的影响，对治疗效果存在一定影响[10-12，16]。SPYRAL HTN-OFF MED[12]和SPYRAL HTN-ON MED[14]研究中采用了第二代Symplicity SpyralTM多电极消融导管，导管上的四个电极能将射频能量沿圆周方向应用于肾动脉和分支血管的四个象限，同时进行多达四次螺旋形射频消融。此导管克服了第一代单电极导管的不足，可以进行多个位点消融，从而扩大消融范围且消融位点相对固定，不仅节约手术时间，还能减少不同术者手术操作差异带来的影响。此外，在LEPU-RDN研究中采用的单电极导管，类似于早期的单电极导管，主要通过其头端的铂电极释放射频消融能量，也可实现精准有效的消融[13]。目前导管的选择各有优势，可根据本经验进行相应选择，提高手术成功率。

4 消融策略的选择

肾交感神经在中枢神经系统和肾脏之间传递信号，它包括一个丰富的树状网络的传出和传入神经，呈螺旋式分布在肾动脉外膜。有学者认为，除了肾动脉主干外，肾动脉分支上的交感神经也对血压的调控起重要作用，因此在消融肾动脉主干上的交感神经纤维的同时，处理分支动脉上的神经纤维，会使RDN的治疗效果更好[19-21]。Lauder等[22]研究发现，肾动脉长度对RDN的降压效果没有影响，且肾动脉主干口径较小的患者术后血压下降幅度大于肾动脉主干口径较大的患者。因此，为了实现有效且持续的降压效果，不仅要筛选适宜人群及导管，还要扩大消融范围(不仅要消融肾动脉主干上的交感神经，还包括肾动脉分支动脉上的交感神经)，以达到持久的降压效果。

5 术后即刻消融效果的检测

RDN术后即刻消融效果的检测是判断消融成功与否的重要方法。因此，寻找RDN术后检测消融成功的指标显得十分重要。既往有研究使用肾动脉电刺激来判断神经消融的程度，但因为需要使用刺激导管，会产生严重疼痛，且需要全身麻醉，故未被广泛应用[23-24]。也有研究应用微神经造影术来记录RDN术后中枢交感神经的抑制程度，但由于中枢交感神经的活动受多种因素影响，故通过观察中枢交感神经的活动来判断RDN成功与否并不严谨[6]。在难治性高血压患者中，去甲肾上腺素的水平显著升高，Schlaich等[5]曾使用放射性示踪剂稀释法测量去甲肾上腺素溢出来测定肾脏交感神经的活性，判断RDN的效果，但该研究为回顾性，在消融过程中不具有判断价值。因此，术后即刻消融效果检测手段可能需要更多研究进一步探索。

6 RDN在难治性高血压治疗中的作用

6.1降压作用 目前对于RDN是否能显著降低肾交感神经、肌肉和机体的交感神经活性，从而产生降压效应尚存在争议。Krum等[10]开展的Symplicity HTN-1研究中纳入了45例患者，采用单电极导管消融肾动脉主干，术后1、3、6、9、12个月收缩压和舒张压分别降低了14/10、21/10、22/11、24/11和27/17 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。随后开展的Symplicity HTN-2研究纳入了106例患者(RDN组52例，对照组54例)，术后6个月和12个月，收缩压和舒张压分别降低了(32±23)/(12±11)mmHg和(28±25)/(10±11)mmHg，而对照组血压未明显降低[11]。Azizi等[15]开展的一项前瞻性、多中心、随机对照研究纳入101例患者(RDN组48例，对照组53例)，随访发现，RDN组24 h动态收缩压、日间收缩压较对照组下降5.9 mmHg，夜间收缩压较对照组下降6.3 mmHg(P<0.05)，证实RDN能够降低患者血压。而为进一步证实RDN的临床疗效开展的Symplicity HTN-3研究，不仅包含假手术对照组，还扩大了样本量，该研究纳入535例患者(RDN组364例，假手术对照组171例)，但结果显示RDN与单纯药物的降压效果比较差异无统计学意义[16]。试验设计和技术问题可能是导致该研究失败的主要原因，患者纳入标准不规范、术者的操作差异性、消融手段的不同以及随访期间患者的药物依从性发生变化等均可能对研究结果产生重要影响[17]。Fadl Elmula等[25]开展的一项小样本随机对照研究，纳入了19例患者(RDN组9例，强化药物组10例)，在术后6个月，强化药物组收缩压和舒张压降低了28/11 mmHg(P<0.05)，RDN组降低了8/2 mmHg(P>0.05)，说明强化药物治疗的降压效果优于RDN。Rosa等[26]的研究也发现，强化药物治疗的降压效果与RDN差异无统计学意义。

Townsend等[12]的SPYRAL HTN-OFF MED研究中纳入了80例轻中度高血压患者(RDN组38例，假手术对照组42例)，所有患者于术后3个月停止服用降压药，并通过生化检测从而避免因药物依从性不同导致结果的偏移，在手术过程中采用环形消融方式，不仅消融了肾动脉主干，还消融了直径为3～8 mm的附属动脉和分动脉上的交感神经，且在肾动脉主干上平均进行了17.9次消融，分支血管上平均进行了12.8次消融；RDN组术后3个月的24 h动态血压变化及日间收缩压和舒张压变化均较假手术对照组更加显著，但该研究为了患者安全考虑，随访时间较短，导致远期疗效不明确，同时，消融范围扩大及能量释放的增多是否会对机体产生影响尚不清楚。Kandzari等[14]在 SPYRAL HTN-ON MED研究中采用与Townsend等[12]研究相同的治疗策略，但患者无需停服降压药，术后6个月RDN组的诊室血压和24 h动态血压分别较基线下降9.4/5.2 mmHg和9.0/6.0 mmHg，而对照组血压下降程度小于RDN组，且与基线比较差异无统计学意义，肯定了RDN的降压效果。董徽等[13]开展的LEPU-RDN研究中，RDN的中期降压效果也得到肯定。虽然目前研究证实了RDN能显著降低血压，但研究仍具有一定局限性，即样本量相对较小，评估复合心血管事件的随访时间较短，远期疗效尚不明确。因此，对于RDN是否能有效降低难治性高血压患者的血压仍需进一步探索。未来需更多的大样本及长期随访、随机对照临床试验来证实RDN的降压效果。

6.2其他作用 RDN除了能降低患者的血压外，对糖尿病、心力衰竭、慢性肾脏病等疾病也有积极作用。有研究表明，RDN可通过降低空腹血糖、胰岛素和C肽水平来改善葡萄糖代谢[10-11,18]。对于心力衰竭患者，有文献报道，RDN能改善患者的心功能、左心室肥大程度及纤维化[10-11，16，27]。有研究证实，RDN术后肾脏血流动力学的改变能改善患者肾小球滤过率及延缓慢性肾脏病患者肾功能的进一步恶化[28]。此外，RDN能够增加难治性高血压患者的静息心率，延长PR间期，对心律失常的治疗有潜在价值[27]。

7 RDN术后神经再生

RDN术后交感神经可再生和恢复，但其是否会降低疗效尚无定论。Rodionova等[29]手术切除小鼠肾脏交感神经6个月后，出现了神经再生，但神经再生对RDN的降压效果无显著影响；Booth等[30]的研究对正常绵羊行RDN术后11个月时发现了神经再生，但在此研究中，神经再生对RDN的降压效果产生了一定影响。然而，目前临床研究中有关神经再生或恢复的病例报道较少[10-13，16]。术后神经再生对RDN的疗效是否存在影响尚无明确证据，有待研究证实。

8 RDN的安全性

RDN操作过程中尚未发现严重的操作相关性并发症，少数患者可能出现股动脉穿刺部位假性动脉瘤、置管所致的肾动脉剥离，但治疗后未发现后遗症[10-13，16]。RDN术后随访期肾功能、肾血流量、肾动脉结构等未发现明显改变，脑卒中、心肌梗死、心血管不利事件、性功能障碍、膀胱功能障碍和下肢不适等不良事件发生风险也未见显著增加，但有部分术后发生肾动脉狭窄而影响RDN降压效果的案例[31-32]。 与Symplicity系列研究相比，近年研究消融范围的扩大以及更多能量的释放是否会对肾动脉的功能产生影响，仍需通过长期随访来发现[12]。由于目前的研究随访时间均较短，RDN对机体长期的影响亦不可知，故未来需进一步探索。

9 小 结

RDN是一项新型但尚未完全成熟的技术，为难治性高血压患者带来新希望。虽然近年来的临床研究越来越多地展现出RDN在治疗难治性高血压方面的良好前景，但均处于临床研究阶段，仍有许多问题需深入探索：目前的研究样本量较少、随访时间较短，缺乏大样本、多中心、长期的随访资料来证实其安全性和临床疗效；目前用于RDN操作时即刻消融效果的监测方法(肾动脉电刺激、显微神经照相术等)实用性较差，准确性不高，未来需寻找更加高效的方法；RDN术后是否存在神经再生或恢复而影响降压效果尚不清楚。相信未来RDN将在临床得到广泛应用。