子宫恶性苗勒管混合瘤4例临床病理分析

姚 娟，苑红梅，赵红梅，杨敬之，杜 娟，李 萍

子宫恶性苗勒管混合瘤(malignant mixed Mullerian tumor, MMMT)，亦称癌肉瘤和恶性中胚叶混合瘤，是一种少见的女性高度恶性肿瘤。本文现报道4例江苏省淮安市淮阴医院诊治的子宫MMMT，探讨其临床病理学特征、免疫表型、诊断及鉴别诊断等，旨在提高临床与病理医师对其认识水平。

1 材料与方法

1.1 临床资料收集2010～2018年江苏省淮安市淮阴医院病理科诊断的4例子宫MMMT，患者年龄52～62岁。3例患者表现为不规则阴道出血，1例患者表现为下腹痛。B超均提示子宫腔内占位性病变。3例术前有诊刮史，1例提示为差分化癌，1例提示为腺肉瘤，1例提示为子宫MMMT。3例行广泛全子宫、双侧附件切除及淋巴结清扫术，1例行单纯全子宫及双侧附件切除术。4例均表现为子宫腔息肉状隆起性病变，大小3 cm×2 cm×2 cm～5 cm×3 cm×3 cm，切面灰白色，质地嫩，浸润肌层，周围内膜粗糙。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，石蜡包埋，5 μm厚切片，HE染色。免疫组化染色采用EnVision法，抗体包括CKpan、Pax-8、vimentin、SMA、desmin、MyoD1、CD10、CD68、p16、p53、Ki-67、S-100蛋白等，并设有阳性和阴性对照。所有抗体均购自福州迈新公司。

2 结果

2.1 临床特征4例均由上皮和间质两种成分构成，上皮成分占5%～20%，大部分位于肿瘤周边，少部分分散于间质中。例1间质细胞呈胖长梭形，呈条索状排列，胞质红染，核卵圆形、空泡状，核仁明显，可见较多核分裂，其内分布大量大圆形、卵圆形、蜘蛛网状横纹肌母细胞，横纹肌母细胞核位于中央或偏于一侧，核呈空泡状，可见一至多个细小核仁，胞质嗜酸，内可见肌丝样结构，上皮细胞腺管状、乳头状、巢状排列，部分腺体排列拥挤，增生复杂，呈贴壁、筛孔状结构，上皮细胞中度异型(图1、2)。例2间质细胞形态多样，由明显异型的小圆形、大圆形、多边形、梭形细胞构成，胞质红染，核圆形、卵圆形，偏于细胞一侧，染色质呈空泡状，核仁明显，可见蝌蚪状、带状、网球拍状细胞，并见散在胞质红染的畸形瘤巨细胞及多核巨细胞，上皮细胞形态及排列与例1相同。例3间质细胞形态多样，以中等圆形、卵圆形细胞为主，核深染异型，可见较多核分裂象，胞质红染，其间散在分布蝌蚪形、短梭形、带状、圆形、蜘蛛网状横纹肌母细胞，并可见散在圆形、卵圆形、核明显增大异型的瘤巨细胞和巨核巨细胞，部分上皮细胞呈腺管状、乳头状排列，细胞重度异型性，腺管衬覆上皮乳头、微乳头状增生，部分腺腔内充满凝固性坏死，细胞高度异型，局灶可见高分化鳞状细胞癌。例4间质细胞大小较一致，弥漫排列，局灶细胞排列松散，呈腺泡样结构，腺泡间为纤维血管间隔，细胞小圆形，胞质稀少，核深染，可见较多核分裂象，内见散在分布的圆形横纹肌母细胞，黏液腺体主要位于“息肉”边缘，黏液腺体排列拥挤呈贴壁状，细胞呈腺管状、乳头状生长，腺腔内充满黏液并可见坏死，细胞轻度异型，可见少许核分裂象(图3)。4例肿瘤均浸润肌层，脉管内见瘤栓，其中例2有盆腔淋巴结及附件转移，转移成分为间质成分。

2.2 免疫表型上皮成分CKpan(4/4)、vimentin(2/4，例1、2)、Pax-8(3/4，例1、2、3)阳性，间质成分CKpan(2/4，例1、2，图4)、vimentin(4/4)、desmin(4/4，图5)、MyoD1(1/4，例1，图6)、CD10(1/4，例2)、p16(3/4，例1、3、4)、p53(3/4，例1、2、3)阳性，Pax-8、SMA、CD68和S-100蛋白均阴性。

2.3 病理诊断4例均为子宫MMMT。

3 讨论

子宫MMMT是一种少见的女性高度恶性肿瘤，常发生于绝经期妇女，在女性生殖系统肿瘤中占比不足5%[1-2]。越来越多的研究显示，子宫MMMT大多数是单克隆性的，来源于单一的原始干细胞，同时向上皮和间质分化[3]。长期服用三苯氧胺治疗激素敏感性乳腺癌会增加子宫MMMT发病风险[4]。p53和p16是重要的抑癌基因，在子宫颈上皮内瘤变及子宫颈癌的应用中较为广泛[5]，有研究显示，两者在子宫MMMT中的表达支持肿瘤的单克隆性推测[1]。本组免疫组化结果显示3例上皮和间质成分均表达p53和p16，除此之外，上皮成分CKpan弥漫阳性，vimentin阳性程度不等，间叶成分vimentin弥漫强阳性，2例CKpan阳性，支持该病大多数为单克隆性。

子宫MMMT患者最常见的临床症状是绝经后阴道不规则出血，辅助检查提示子宫腔占位性病变，大体上肿块呈息肉状突出于子宫腔[6]。本组4例患者年龄52～62岁，绝经2～13年，3例表现为绝经后阴道不规则出血，1例表现为进行性下腹痛。4例B超检查均提示子宫腔内不均质包块，血管丰富。大体表现为肿块均呈息肉状，质地嫩，有坏死，肿瘤浸润肌层，临床与病理特征均与文献报道相符。

图1肿瘤由癌与肉瘤两种成分构成，癌细胞呈腺管状、巢状排列，肉瘤细胞呈长梭形，条束状排列图2横纹肌母细胞圆形、卵圆形，体积较大，胞质红染，内见肌丝样结构，细胞核偏于一侧，可见1～2个细小核仁图3黏液腺癌腺体排列拥挤，癌细胞呈腺管状、乳头状排列，细胞核轻度异型，部分细胞核可见细小核仁，管腔内见黏液及凝固性坏死图4间质细胞中CKpan呈阳性，EnVision法图5间质细胞中desmin呈阳性，EnVision法图6横纹肌母细胞中MyoD1呈阳性，EnVision法

子宫MMMT由上皮和间质两种成分构成，上皮成分中腺癌最常见，少见成分为鳞状细胞癌和未分化癌，而腺癌可以表现为子宫内膜样癌、黏液腺癌、浆液性癌或透明细胞癌，其中以子宫内膜样癌最常见。间质肉瘤成分可为同源性或异源性，同源性常是子宫内膜间质肉瘤、平滑肌肉瘤或纤维肉瘤，异源性成分常为横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤或脂肪肉瘤。根据WHO(2013)软组织肿瘤分类，横纹肌肉瘤分为胚胎性横纹肌肉瘤(包括葡萄簇状、间变性)、腺泡状横纹肌肉瘤(包括实体性、间变性)、多形性横纹肌肉瘤、梭形细胞/硬化性横纹肌肉瘤[7]。不同的类型有不同的组织学表现，胚胎性横纹肌肉瘤由原始小圆形细胞和不同分化阶段的横纹肌母细胞构成；腺泡状横纹肌肉瘤是一种原始小圆细胞恶性肿瘤，瘤细胞部分显示骨骼肌分化而组织学上肿瘤细胞形成腺泡状结构为特征；多形性横纹肌肉瘤由明显异型的大圆形细胞、多边形细胞和梭形细胞构成，肿瘤内能见到象征骨骼肌分化的一些特征，但是不含有胚胎性横纹肌肉瘤或腺泡状横纹肌肉瘤成分；梭形细胞横纹肌肉瘤由条索状排列的梭形细胞组成，多数肿瘤内可见横纹或散在的横纹肌母细胞；硬化性横纹肌肉瘤表现为含有大量的玻璃样变基质，瘤细胞呈假血管腔样生长。诊断的关键在于识别横纹肌母细胞，横纹肌母细胞根据分化程度不等，表现为小圆形、梭形、蝌蚪形、带状、大圆形、疟原虫样、网球拍状、胞质红染，分化成熟者可见浆内肌丝样结构，核偏位、核仁明显，分化不成熟者表现为细胞呈小圆形、星形。胚胎性横纹肌肉瘤及少部分腺泡状横纹肌肉瘤可发生间变。本组4例间质均可见不同分化程度的横纹肌母细胞，结合免疫表型，符合横纹肌肉瘤的诊断。根据间质细胞和上皮细胞的组织学表现，4例分别为梭形细胞横纹肌肉瘤+中分化子宫内膜样腺癌、胚胎性横纹肌肉瘤(间变性)+中分化子宫内膜样腺癌、胚胎性横纹肌肉瘤(间变性)+高级别浆液性癌+高分化鳞状细胞癌、腺泡状横纹肌肉瘤+黏液腺癌。不同于已往文献报道的子宫MMMT间质成分多样性改变[3,8]，本组4例均为横纹肌肉瘤，可能由于该病变属于少见肿瘤而导致样本选择具有差异性。由于横纹肌肉瘤组织形态多样，常需与其它肿瘤鉴别，如平滑肌肉瘤、子宫内膜间质肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤及其它小圆细胞肿瘤、未分化癌等鉴别，诊断中，需仔细寻找并识别横纹肌母细胞，并辅以免疫组化鉴别。CD10常表达于子宫内膜间质，用于子宫内膜间质肉瘤的诊断及与其它肉瘤的鉴别诊断，但是亦可表达于包括横纹肌肉瘤在内的其它肉瘤中[9]。本组中1例同时表达desmin、CD10，验证了CD10在横纹肌肉瘤中亦可表达。

术前诊断性刮宫标本和宫腔镜下活检标本对子宫MMMT有较大的诊断价值，且两者准确性相近，均能提示为恶性肿瘤，但是组织学分类误诊率较高[10]。本组中有3例术前行诊断性刮宫，1例提示为癌，1例提示为腺肉瘤，仅有1例诊断为子宫MMMT。作者分析主要原因有以下两方面：(1)由于诊断性刮宫标本和宫腔镜下活检标本组织量少，导致缺乏典型的恶性上皮和间质两种成分，从而给病理医师诊断带来困难；(2)子宫MMMT比较少见，病理医师对其认知不足，导致误诊为子宫的其它恶性肿瘤。本组中1例在肉瘤背景中见少许良性腺上皮成分，误诊为腺肉瘤，另1例行诊断性刮宫仅送检少量组织，其中大部分为癌组织，仅见少许肉瘤组织，肉瘤细胞体积小，圆形，病理医师将其误认为子宫内膜间质成分，从而误诊为子宫内膜癌。因此临床医师必须送检合适的标本量，病理医师加强对该病的认识，方可避免误诊。

子宫MMMT是一种高度恶性肿瘤，相比于子宫内膜间质肉瘤和子宫平滑肌肉瘤，其预后更差[11]。最佳治疗方案目前尚无统一共识。患者通常接受以手术为主的综合治疗，放疗可减少复发和远处转移风险[12]。病理分期是子宫MMMT预后的重要因子[6]。本组4例患者均行手术治疗，其中1例术后行放疗，4例患者于术后1～14个月内死亡，提示该病恶性度及病死率均较高。