血氧水平依赖MRI在肾脏疾病中的研究进展

张亚楠 杨峰峰 张雪宁 赵阳*

血氧水平依赖 （blood oxygenation level dependent,BOLD）MRI可以无创监测组织氧合情况，其成像速度较快，无需使用对比剂，可在短时间内重复多次应用[1]。许多肾脏疾病存在组织缺氧，目前有较多研究已将BOLD MRI用于肾脏疾病的机制研究及临床诊疗中。本文将对BOLD MRI的基本原理及其在肾脏疾病中的临床应用进行综述。

1 肾脏BOLD MRI基本原理及信号影响因素

1.1 基本原理 BOLD利用血液中顺磁性的脱氧血红蛋白引发局部组织磁场变化来进行成像，用表观自旋-自旋弛豫率（R2*，R2*=1/T2*）对组织内脱氧血红蛋白浓度进行定量评价。R2*值与组织内脱氧血红蛋白浓度成正比，与氧合血红蛋白浓度成反比[2]。由于氧合血红蛋白与脱氧血红蛋白的浓度受氧分压的影响，因此通过测量R2*值的变化可间接评价组织内氧分压情况。有研究[3]发现，肾皮、髓质的R2*值与组织氧分压情况具有良好的相关性，R2*值增高提示氧分压下降，组织氧含量减少；R2*值降低提示氧分压上升，氧含量增高。

正常肾脏皮髓质的血流灌注比约为9∶1，即肾髓质仅接受大约10%的肾血流量，氧含量低，但髓质肾小管主动重吸收Na+又会大量耗氧，故髓质处于相对缺氧的环境中。肾髓质氧分压为10～20 mmHg（1mmHg=0.133kPa），位于氧解离曲线快速上升阶段，氧含量轻微下降，就可导致脱氧血红蛋白浓度明显升高，R2*值增高；而皮质的氧分压为40～50 mmHg，处于氧解离曲线的缓慢上升阶段，轻微氧含量变化，很难造成脱氧血红蛋白浓度明显变化[4]。因此，BOLD MRI监测肾髓质的氧分压改变更敏感，更适合评价髓质的氧合情况。

1.2 正常肾脏BOLD信号的影响因素 Prasad等[5]提出水负荷可以影响肾脏BOLD信号。健康年轻人快速饮水20 mL/kg后，肾髓质的R2*值降低了30%，这是由于水负荷使髓质内肾小管重吸收Na+减少，耗氧量降低。因此，大多数肾脏BOLD MRI的研究将水负荷标准化，规定病人必须清晨或禁食水4 h后才能进行检查，或者要求病人每小时恒定摄入一定量的水，一般为 1.5 mL/（kg·h），以此来使受检者的水负荷标准化[6-7]。膳食中钠盐的摄入也会影响肾脏R2*值的改变，一项研究[8]表明同一受检者低盐饮食5 d后，肾髓质的R2*值显著低于高盐饮食，这是因为肾小管主动重吸收Na+增多，引起大量耗氧。因此，受检者短期内大量摄入钠盐会显著改变肾髓质的R2*值。其他影响R2*值的因素还包括膳食中碳水化合物的含量、血液pH值、温度、一氧化氮水平等。

2 BOLD MRI在肾脏疾病中的应用研究

2.1 肾动脉狭窄 肾动脉狭窄的主要表现是肾血流量减少，灌注降低，严重者可以发生肾萎缩。BOLD MRI可以通过测量R2*值判断肾脏皮髓质损伤情况。一项动物实验研究[9]显示完全夹闭肾动脉后，肾皮髓质R2*值急剧增加，但夹闭4周后，R2*值水平却较低，这是由于长时间夹闭肾动脉后，患肾完全萎缩、功能丧失，无法准确测量R2*值。因此，BOLD MRI不能用于完全肾萎缩病人的诊断。此外，BOLD还可以评估肾动脉狭窄程度与肾功能情况。Gloviczki等[10]发现肾动脉狭窄病人的肾血流量和估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate,eGRF）下降时，轻、中度肾动脉狭窄病人的肾皮髓质R2*值改变并不明显，3个月后重复测量患肾的R2*值仍无显著改变；而重度肾动脉狭窄 （狭窄程度＞60%）病人，肾皮髓质的R2*值显著增高。这表明肾动脉狭窄不明显时，患肾的氧含量可保持稳定，但重度狭窄会引起皮髓质严重缺氧，从而导致肾功能下降。BOLD MRI亦可用于监测肾动脉狭窄治疗，有研究[11]表明，肾动脉狭窄病人治疗3个月后其肾皮髓质R2*值下降，这与患肾组织血流灌注增加，氧分压上升，氧含量增高有关。

2.2 肾移植 移植肾早期功能障碍的主要原因是急性排异反应（acute rejection,AR）和急性肾小管坏死（acute tubular necrosis,ATN）[12]。BOLD MRI可根据

髓质R2*值判断移植肾是否会出现不可逆的肾功能损害。Liu等[13]发现AR组髓质R2*值低于功能正常组和ATN组，可能是由于发生AR时，肾小球滤过率（GRF）降低，肾小管重吸收减少，耗氧量下降；另一方面，AR会导致移植肾出现局部炎症反应，炎性因子释放，血流向髓质分布，致髓质的血流量相对增加，氧含量增高，脱氧血红蛋白浓度下降，R2*值降低。Bauer等[14]发现当移植肾出现ATN时，髓质R2*值低于功能正常组，这是由于肾小管上皮细胞变性，基底膜断裂，间质水肿，而肾小管不能参与主动重吸收过程，耗氧量减少，髓质中脱氧血红蛋白浓度降低，从而引起R2*值下降。虽然BOLD MRI可用于肾移植后的功能监测，但它也存在一定的局限性，如病人术后疼痛，配合欠佳，屏气不足，致影像质量不佳，可能会影响诊断的准确性[15]。

2.3 糖尿病肾病 糖尿病肾病（diabetic nephropathy,DN）是糖尿病最主要并发症之一，是目前导致终末期肾病及糖尿病病人死亡的主要原因。BOLD MRI可早期发现器质性病变前的肾功能异常改变。Wang等[16]对糖尿病大鼠模型研究发现，早期DN皮髓质R2*值持续增高，肾脏呈缺氧改变，且R2*值出现增高的时间明显早于微量蛋白尿及血肌酐异常。随着DN损伤的进展，肾皮髓质R2*值及髓质/皮质R2*比值逐渐下降，这是由于DN后期肾血流量代偿性增加，氧含量增高所致；但此时DN大鼠的微量蛋白尿及血肌酐水平持续升高，并出现白内障，这些均提示肾脏损伤持续进展，出现器质性病变。BOLD MRI还可对糖尿病肾病不同分期进行评价。蒋等[17]指出髓质R2*值在早期DN组升高，中晚期DN组下降，但仍高于对照组，且髓质/皮质R2*比值在早期DN组与中晚期DN组间差异有统计学意义。此外，BOLD MRI可对糖尿病肾病治疗效果进行评价。周等[18]对2型糖尿病病人降血糖前后的肾组织氧合状况研究发现，糖尿病组治疗前肾髓质R2*值高于治疗后及对照组，且髓质R2*值与血糖值呈正相关；降血糖治疗后髓质R2*值与对照组差异无统计学意义。造成这一结果的原因是血糖水平下降后，肾小球对葡萄糖的滤过率减少，肾小管的重吸收也相应减少，髓质耗氧量降低，氧含量升高，从而改善了肾髓质的氧合状况。

2.4 慢性肾脏病 慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD）是一类肾脏疾病的总称，其诊断标准为：①肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）≥3个月，有或无GFR下降，可表现为病理学检查异常或肾损伤的指标异常（包括血、尿成分或影像检查异常）；②GRF＜60 mL/（min·1.73 m2）≥3 个月， 有或无肾脏损伤证据[19]。不同分期的CKD病人的临床治疗方案也不同。BOLD MRI可检测肾皮髓质的血氧改变，间接评价肾功能和肾脏的缺氧性损伤，对鉴别CKD分期有临床意义。孙等[20]发现髓质R2*值在中、晚期CDK组与正常对照组间差异有统计学意义。Li等[21]也指出，早、中、晚期CKD病人肾皮质的R2*值逐渐升高，而肾髓质的R2*值逐渐降低，其中髓质的R2*值与eGFR呈正相关；且当髓质的R2*值阈值为28.4 Hz时，区分早期CKD组与正常对照组的敏感度和特异度较高。造成这种现象的原因是随着肾脏病变不断加重，肾功能下降，肾小球滤过率降低，肾髓质血流量减少，肾小管对Na+的重吸收减少，同时肾小管不同程度的萎缩造成Na+-K+-ATP泵工作减少，髓质耗氧量减少，从而减轻了肾髓质的缺氧程度，导致R2*值下降。因此，BOLD MRI可作为CKD临床分期的辅助诊断方法。

2.5 对比剂后急性肾损伤 对比剂后急性肾损伤（post-contrast acute kidney injury,PC-AKI） 是引起肾功能异常的常见原因，其定义为使用对比剂后48～72 h 内血清肌酐增加 0.3 mg/dL（26.5 μmol/L）或肌酐升高超过基线值的1.5～1.9倍[22]。PC-AKI的病因是由于对比剂引起肾皮髓质持续缺氧，肾小动脉收缩，血流灌注减少，进而引起氧化应激反应，肾功能下降[23]。BOLD MRI可无创性评估注射对比剂后肾脏发生的变化，通过R2*值反映PC-AKI肾脏氧含量的水平。Wang等[24]对大鼠应用高剂量对比剂1 h后发现，碘克沙醇组与碘普罗胺组肾皮髓质R2*值均达峰值，随时间延迟R2*值逐渐下降，注药后各监测时间点（1 h至18 d）碘克沙醇组R2*值均高于碘普罗胺组，差异具有统计学意义；且碘克沙醇组R2*值恢复正常基线水平时间较长。可能是由于碘克沙醇黏度较高，使肾血管血液流动速度下降，氧气运输能力降低，造成局部组织缺氧；另一方面，高黏度的碘克沙醇长时间滞留在肾脏，增加了对比剂与肾脏的接触时间，导致肾小管内压力升高，引起肾小管扩张，压迫了邻近血管，进一步加重了缺血缺氧改变。王等[25]对DN兔注射不同浓度碘对比剂（含碘 200、240、300、350 mg/mL）发现，各组间肾皮、髓质的R2*值差异均有统计学意义，且350 mg/mL亚组的R2*值最高，这提示含碘对比剂可降低DN兔肾脏的氧含量，且随对比剂浓度的增加，肾脏损伤逐渐加重，氧含量降低。

2.6 肾肿物 良、恶性肾肿物具有不同的生物学行为，于术前准确鉴别肾肿物的病理类型对治疗方案的制订有极其重要的作用。BOLD MRI可用于肾细胞癌和肾良性肿物的鉴别。Min等[26]对71例病人的103个肾肿物研究后发现，肾血管平滑肌脂肪瘤组R2*值高于肾细胞癌组及肾囊肿组，且差异具有统计学意义。Choi等[27]研究了3种亚型肾细胞癌的R2*值，其中肾嫌色细胞癌组R2*值高于乳头状肾细胞癌组及肾透明细胞癌组，而R2*值在乳头状肾细胞癌组与肾透明细胞癌组间的差异无统计学意义。3种亚型肾细胞癌R2*值不同与肿瘤耗氧量及局部血流量相关。肾嫌色细胞癌为乏血供肿瘤，血流灌注较少，氧含量较低，其生长速度较慢，耗氧量少，故肿瘤内脱氧血红蛋白浓度较高。但由于该研究入组病例数较少，因而对部分肾细胞癌亚型的鉴别存在一定的局限性，有待进一步研究。Wu等[28]指出肾肿物最大横截面积R2*值和整个肿物R2*值在良性病变组中显著高于肾细胞癌组，但这2个参数在肾透明细胞癌组和非透明细胞癌组中差异不显著。对于肾透明细胞癌的分级，肾肿物最大横截面积R2*值和整个肾肿物R2*值在高级别组中显著高于低级别组，表明BOLD MRI可用于肾透明细胞癌分级的预测研究。

2.7 药物对肾脏氧合的影响 使用某些药物会改变肾脏的氧合状态。BOLD MRI可通过R2*值的变化监测药物对肾脏氧合的影响，还可对药物的作用方式、潜在的肾毒性及对肾脏是否有保护作用做出评价。静脉注射呋塞米后可导致肾髓质R2*值急剧下降，其机制为抑制肾小管Na+-K+-ATP泵，使Na+的主动重吸收减少，耗氧量下降，局部氧分压升高[29-30]。高血压及CKD病人应用肾素-血管紧张素系统阻滞剂1 h后，R2*值急剧下降。这是由于GFR下降，肾小管对Na+的重吸收减少，耗氧量降低，使局部炎症和氧化应激反应减弱，以此来保护肾脏功能[31]。其他药物，如倍他乐克可使肾髓质R2*值降低[32]；血管紧张素Ⅱ使肾髓质R2*值明显增加，作用机制为肾小管对Na+的主动重吸收增加，耗氧量升高，局部氧分压下降[33]。

3 BOLD MRI纹理分析

近年来，功能MRI（fMRI）纹理分析技术逐步应用到肾脏疾病中。纹理分析是指应用数学方法来评估图像中的灰度模式和像素之间的相互关系。肾脏不同区域信号不同，且信号会随着肾功能的变化而改变，这是肾脏fMRI纹理分析技术的基础。将纹理分析技术应用于BOLD MRI，有助于增强对疾病诊断及鉴别诊断的效能，提高对某些肾脏疾病的预后评估。王等[34]指出糖尿病病人肾脏BOLD图像4个纹理特征（能量、熵、均质性、表面积密度）的参数值与eGFR之间均存在显著相关性，且当表面积密度＞2.108时，鉴别肾功能损伤组与无肾功能损伤组的敏感度和特异度最高。但该研究纹理分析研究参数较少，且只对右肾的BOLD MRI影像进行了分析，需要在未来的研究中继续证实。Ding等[35]基于fMRI纹理分析评价CKD病人的研究发现，DWI图像纹理特征 （直方图第25及第50百分数、均质性）、BOLD图像纹理特征（熵）及SWI图像纹理特征（偏斜值、相关性）的参数值对于评估CKD病人的肾功能不全程度最有价值，且与eGRF存在相关性。其中，BOLD、SWI图像的3个纹理特征参数值适用于评估轻中度肾功能损害组；而DWI图像的3个纹理特征参数值适用于评估重度肾功能损害组。该研究为fMRI纹理分析技术评估CKD病人肾功能不全程度提供了可能性。另一项关于狼疮性肾炎的BOLD MRI纹理分析研究[36]表明，灰度共生矩阵（能量、相关性）在不同类型的狼疮性肾炎组间均存在差异性。基于纹理分析的BOLD MRI可用于评价肾功能损伤程度及鉴别某些肾脏疾病的病理类型，但还需更多研究予以证实。

4 小结

BOLD MRI可无创性评估肾组织氧合状况，反映肾脏氧代谢方面的信息，能够为肾脏疾病的早期临床诊断、治疗及预后评估提供依据。但BOLD MRI技术也存在一定的局限性，其信号是反映肾脏血氧水平的间接指标，因而在解释BOLD成像结果时要考虑到多种因素的影响。总之，BOLD MRI技术操作简便、无需对比剂、可重复操作，在评估肾脏疾病方面有着巨大的应用价值。