肺腺癌气腔播散的研究进展

江长思 唐雪 罗燕 龚静山*

近年来随着低剂量CT对肺癌高危人群筛查的广泛开展和经胸腔镜肺微创手术的普及，可以检出和治疗早期肺癌，提高了病人的生存率和生活质量，但早期肺癌手术切除后的5年复发率仍高达30%，导致肺癌仍是癌症相关死亡的首位原因，其5年生存率仅为15%[1-2]。肺腺癌是肺癌最常见的组织学亚型，其发生率占全部肺癌的50%[3]。2015年世界卫生组织（WHO）提出了一种肺腺癌新的侵袭模式，即气腔播散(spread through air space,STAS)[4]。STAS是肺腺癌术后局部复发并影响病人预后的主要危险因素，对STAS阳性的早期肺腺癌采用肺叶切除取代局部切除可以降低病人术后复发率并提高5年生存率[5-7]。因此，术前明确肺腺癌STAS状态有利于外科医生选择合适的手术方式，为病人制定个性化治疗方案。本文就STAS的基本概念及分型、可能的发生机制、病理特征、临床及影像影响因素等研究进展予以综述。

1 STAS的定义及分型

2002年Amin等[8]首先在肺腺癌中观察到与主瘤体不相连的肿瘤细胞岛，2007年Tsutsumida等[9]也报道了这一现象，并认为肺腺癌可能会经空气在肺泡内播散。2013年Onozato等[5]通过自动组织切片机获得相同厚度的连续病理切片，并用玻璃切片成像扫描系统精准地对玻璃切片进行全貌扫描,结合虚拟切片软件系统合成清晰的数字化切片，并对这些数字切片自动三维重建，证实这些细胞岛与主瘤体在各个方位上均不相连。2015年WHO正式提出这种播散途径为肺腺癌的一种新的侵袭模式，并命名为STAS[4]。WHO将STAS定义为微乳头簇、实心巢或单个肿瘤细胞在主瘤体周围肺实质的肺泡腔中扩散，按照病理学形态分为以下3种：①肺泡腔由没有中央纤维血管核心或偶尔在肺泡腔内形成环状结构的微乳头结构填充；②肺泡腔由肿瘤细胞组成的固体巢或肿瘤岛填充；③肺泡腔由不连续的单个肿瘤细胞填充[3，5，7]。 Kadota 等[6]研究显示 STAS 在上述3种病理形态学模式中的发生率分别为61%、34%和5%。2015年Warth等[7]根据STAS的扩散范围将其分为局限型和广泛型，局限型是指离开主瘤体经由气腔播散的肿瘤细胞簇（至少5个细胞）距离主瘤体小于3个肺泡腔，若距离大于3个肺泡腔则为广泛型。2017年Uruga等[10]首次对STAS进行了半定量评估，根据脱离主瘤体扩散到周围肺泡腔的肿瘤细胞个数将STAS分为无STAS、低STAS（扩散到周围肺泡腔的肿瘤细胞为1～4个）、高STAS（扩散到周围肺泡腔的肿瘤细胞≥5个）,该评估对肺腺癌STAS的风险分层及指导后续研究具有重要意义。

2 STAS可能的发生机制

目前，对于STAS的发生机制尚没有明确的定论。Wislez等[11-12]研究表明肺腺癌气源性扩散的发生可能和肿瘤与中性粒细胞之间的相互作用有关，肿瘤环境不仅可以释放白细胞介素-8以促进肿瘤局部中性粒细胞的聚集和激活，还可以产生可溶性抗凋亡因子来阻止中性粒细胞的凋亡，而激活的中性粒细胞可促进肿瘤细胞从主瘤体脱落并沿肺基底膜迁移至另一肺泡腔，从而造成气源性播散。Wu等[13]研究也表明肺癌播散的发生可能和肿瘤与微环境的一系列相互作用有关，包括花生四烯酸代谢和类花生酸信号传导的基因的过量表达、前列腺素E和F合酶的增加以及相应受体的减少、GTP酶IMAP 7（GTPase IMAP 7,GIMAP7）基因的强表达、肺泡毛细血管的重塑、黏附分子的表达改变等。而Blaauwgeers等[14]认为STAS的发生可能是在手术和/或标本切除过程中，由于手术刀和/或病理切片刀相对于细胞过宽，导致刀面可附着足够多的良性和/或恶性细胞，随后部分黏附在刀面的细胞被带出，而作为空腔结构的肺腺泡有很多机会“捕获”这些细胞，STAS实际是一种“手术伪影”，基于此种理论，STAS能否作为肺腺癌一种新的侵袭模式还有待商榷。

3 影响STAS的相关因素

3.1 病理分型 2008年，由国际肺癌研究协会、美国胸科学会和欧洲呼吸学会支持的国际多学科专家小组制定了肺腺癌新的组织学分类标准，将肺腺癌分为原位癌、微浸润性肺腺癌和浸润性肺腺癌三大类，其中又将浸润性肺腺癌分为5种主要亚型 [上皮型（以前为非黏液性细支气管肺泡癌）、乳头型、腺泡型、微乳头型和实体型]和4个变体 （浸润性黏液型腺癌、混合的黏液型、非黏液型腺癌、肠溶型腺癌）[15]。Onozato等[5]研究显示，STAS好发于腺泡型和实体型肺腺癌中，发生率分别为43.1%和22.4%。而另有研究[6-7]发现STAS常发生于微乳头型和实体型肺腺癌中，发生率分别为61%和34%，而发生于其他组织学亚型中的较少。虽然不同研究的评价结果各异，但STAS易发生在微乳头型或实体型肺腺癌中的报道更多见[10,16-17]。

3.2 临床因素 一些研究者对STAS的相关临床因素进行评价，但由于评价方式及标准不同，可能造成评价结果的差异。部分研究[7,18]发现STAS好发于男性肺腺癌病人，但也有研究[5-6,10]表明STAS与肺腺癌病人性别无关；有研究者[5，18]认为吸烟者发生STAS的可能性更大，而另一些研究者[6-7，10]则认为STAS与吸烟之间无相关性；有研究[6,10,18]表明STAS的发生与肿瘤淋巴血管侵犯、胸膜浸润、肿瘤临床分期明显相关，而Onozato等[5]研究结果与其相反。此外，还有多项研究[10，17,19]表明肿瘤直径能够影响STAS的发生率，而又有研究者[5-6]认为STAS的发生与肿瘤直径无关。Warth等[7]研究表明STAS更易发生在表皮生长因子受体（EGFR）突变率较低、鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1（BRAF）突变率较高的肺腺癌中，而与大鼠肉瘤病毒癌基因（KRAS）的突变无相关性。

近年来随着对STAS研究的深入，越来越多的研究结果表明伴有STAS的肺腺癌预后不佳，且与手术类型的选择相关。STAS对直径＜2 cm的肺腺癌的预后影响较小，而对于直径2～3 cm的肺腺癌，STAS可造成肺腺癌病人明显的预后不良[20]。有研究[5,18]显示STAS阴性病人的5年生存率和5年无复发生存率约是STAS阳性病人的1.5倍，而有研究[19，21]显示STAS仅是复发的独立危险因素，而不是生存率的独立危险因素。目前早期肺腺癌的最佳治疗方式是在保留肺功能的前提下行肺叶或亚肺叶(肺段)切除加纵隔淋巴结清扫或取样[22-23]。但对于含有实性成分的具有侵袭性的肺腺癌，Jeon等[24]认为肺叶切除加淋巴结清扫是最佳的治疗方法，但该治疗方法尚存在争议；Kim等[21]研究显示，实性成分占比是STAS的独立预测因子，当临界值设置为90%时，其敏感度可达89.2%，特异度为60.3%，表明虽然肺癌结节的实性成分与STAS相关，但并非所有具有实性成分的肺癌结节均表现为STAS阳性。一些研究者[5-7]在比较早期肺腺癌病人行局部肺叶切除和全肺叶切除的治疗效果时发现，STAS阳性病人接受全肺叶切除的5年生存率和无复发生存率明显增加，而5年累计复发率明显减少；对于STAS阴性病人，采用局部肺叶切除或全肺叶切除这2种治疗方式之间的差异无统计学意义。因此，对于STAS阳性的早期肺腺癌病人应采取全肺叶切除治疗以提高其生存率和降低复发率，而对于STAS阴性肺腺癌病人，即使肺癌结节中含有实性成分，也不应一律进行全肺叶切除，从而避免过度治疗。

3.3 CT征象 CT凭借良好的空间和密度分辨力，能够清晰显示肺次级小叶的正常结构和异常改变，是肺部疾病首选的影像检查手段[25]。薄层高分辨CT不仅能显示早期肺癌贴壁生长形成的磨玻璃样改变，而且能够观察肿瘤浸润导致的局部纤维化和肺泡结构塌陷等形态学特征，从而建立CT征象与生物学标记，如EGFR、间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因突变的相关性[26]。因此，有研究者以期通过影像手段在术前预测STAS的状态，对临床治疗早期肺腺癌选择合适的手术方式给予决策性支持。Shiono等[18]对318例肺腺癌Ⅰ期病人影像资料的单因素分析发现，STAS与CT影像上的实性结节、淋巴浸润及胸膜浸润显著相关，进一步多因素分析结果显示仅CT影像上的实性结节是STAS的独立预测因素。Kim等[21]也发现STAS几乎只存在于纯实性及部分实性病变中，所有的磨玻璃样病变均不存在STAS；还发现纯实性病变发生STAS的概率是部分实性病变的3倍，用固体成分百分比[percentage of the solid component,PSC；PSC=(肿瘤实性成分最大直径/肿瘤最大直径)×100%]预测STAS，当PSC优势比为1.06时（即每增加20%的PSC），发生STAS的可能性增加3.2倍，STAS的发生随PSC的增加而增加。de Margerie-Mellon等[27]研究也发现STAS的发生与肿瘤的大小及实性成分含量明显相关，STAS阳性肿瘤的平均直径、固体成分的平均直径和长轴直径以及实性成分比例均明显大于STAS阴性肿瘤，在结节总平均直径≥20 mm、固体成分平均直径和长轴直径≥10 mm的结节中，STAS阳性和阴性结节之间的比例明显不同。Toyokawa等[19，28]研究表明肺腺癌结节是否存在磨玻璃样病变及切迹征与STAS显著相关，与不具有切迹征的含有磨玻璃样病变的肺腺癌结节相比，具有切迹征的实性结节发生STAS的优势比高达5.01，STAS在实性成分较高的腺癌中更常见。综上所述，CT影像上肺癌结节的大小及实性成分与STAS之间具有明显的相关性，表明STAS阳性表现更倾向于发生在面积较大、实性成分较多的肺腺癌结节中。

4 小结

STAS不仅存在于肺腺癌中，亦可存在于肺小细胞癌、肺鳞状细胞癌及大细胞神经内分泌癌中[29-30]。STAS的存在严重影响病人的预后及生存质量，对有STAS的早期肺腺癌采用全肺叶切除取代局部肺叶切除，能显著降低局部复发率，提高病人的预后，因此术前评估STAS的状态对选择临床手术方式尤为重要。由于STAS为组织病理学表现，仅在术后才能确诊，目前国外有研究以期利用CT征象于术前评估STAS的状态，但CT征象的评估多依赖于放射诊断医生的经验，并不能真正客观地反映STAS状态。因此，期待研究一种客观且可操作性强的方法于术前评估STAS的状态，为临床制定个性化治疗方案提供决策性支持。