玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗早产儿视网膜病变的研究进展

彭 琴，王俊勇，刘秋平

0 引言

早产儿视网膜病变(retinopathy of premature，ROP)，是一种发生在早产儿未成熟视网膜的血管增殖性眼病，1942年由Terry[1]首次描述该疾病，它是国内外严重的儿童致盲性眼病。ROP的病变包括从血管增殖到出血渗出以及瘢痕牵拉导致的视网膜脱离。血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)不仅在正常的血管生成中发挥重要作用，而且对ROP的发展也至关重要，Lashkari等[2]研究记录到了ROP 4期玻璃体腔内大量升高的VEGF水平。近年来，玻璃体腔注射VEGF抑制剂已经证明了可以显著降低新生血管反应，因此玻璃体腔注射VEGF抑制剂为ROP的治疗开辟了新的途径[3]。本文从治疗指征、药物筛选、注射部位、给药剂量、疗效观察以及并发症几个方面对玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗ROP进行综述总结，以期为临床治疗提供一些帮助。

1 治疗指征

随着对ROP的研究和认识的加深，关于ROP的治疗指征也在不断调整。2003年，ETROP(Early Treatment for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group)建议1型ROP和阈值ROP需要治疗[4]。2006年美国儿科学院的治疗建议是需要对1型ROP患儿进行治疗。其中1型ROP为Ⅰ区存有附加病变(plus)的任一期以及不伴随附加病变的3期病变，Ⅱ区伴附加病变的2期或3期病变。而2013年美国儿科学会早产儿视网膜病变诊疗指南[5]提出的治疗指征更加详细，包括：(1)Ⅰ区可见附加病变的任何阶段ROP或无附加病变的3期ROP，Ⅱ区可见附加病变的2期或3期ROP；(2)阈值ROP。以上情况一旦发现，需要尽快在72h内对可治疗的病变区域进行治疗，以降低发生视网膜脱离的风险。我国目前关于ROP治疗指征主要依据我国2014年ROP筛查指南，确诊阈值病变或者是1型阈值前病变之后，应尽可能在72h内接受治疗，无治疗条件要及时转诊[6]。以上所介绍的治疗指征并没有明确指出玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗ROP的治疗指征，综合目前国内外关于玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗ROP的相关研究报道，我们可以发现确诊阈值病变或1型阈值前病变的早产儿，均可考虑该项治疗方案。此外玻璃体腔注射抗VEGF药物还可以联合视网膜激光光凝或玻璃体切除术治疗4、5期的ROP[7-10]。

2 药物筛选

临床上应用的VEGF抑制剂包括哌加他尼钠、贝伐单抗、雷珠单抗、康柏西普、阿柏西普。经美国FDA认证可用于成人新生血管性眼病[如年龄相关性黄斑变性(ARMD)]的有雷珠单抗和阿柏西普。除雷珠单抗外，其他抗VEGF药物都没有明确地说明具有治疗早产儿视网膜病变的适应证(属于超适应证用药)，目前国内外报道的临床工作中治疗ROP的抗VEGF药物主要有哌加他尼钠、贝伐单抗、雷珠单抗和康柏西普。

哌加他尼钠(pegaptanib,商品名macugen)，于2004-12成为第一个获得美国FDA批准用于治疗眼部新生血管性疾病的抗VEGF药物，是一种VEGF RNA适配体，能特异性与VEGF165结合，阻断其生物活性，且不影响其他VEGF异构体的活性。用于治疗所有类型的新生血管性ARMD。pegaptanib的批准代表了药物开发的一个里程碑，它是第一个成功开发出人类治疗剂的适配体，0.3mg是FDA批准用于临床的剂量[7,11-12]。

贝伐单抗(bevacizumab,商品名avastin)，分子量148kD。2004-02获得美国FDA批准，联合5-FU治疗转移性结肠癌，它是一种重组的人源化单克隆IgG1抗体,可与所有已知的VEGF异构体结合,通过抑制其生物学活性,从而阻止血管渗漏以及新生血管的形成[3,13-14]。

雷珠单抗(ranibizumab,商品名lucentis)，分子量48kD，是第二代人源化抗VEGF重组鼠单克隆抗体片段Fab部位(recombinant humanized anti-gen-binding fragment，rhuFab)，对VEGF的所有亚型均有较强的亲和力，能够迅速且长期封闭VEGF-A，从而减少血管内皮细胞增殖和降低血管通透性，抑制新生血管生成，修复血-视网膜屏障。该药已在国内外多个国家(美国、欧洲、日本、中国)批准上市，2010年在我国已获批准应用于在湿性(新生血管性)ARMD的临床应用[15]。

康柏西普(conbercept，商品名郎沐)，分子量为141.7kD，为我国自主研发的含有VEGF受体1和2胞外段的融合蛋白，能够与VEGF高亲和力结合进而发挥效应。于2013-12被中国食品药品监督管理局批准用于治疗新生血管性ARMD。目前已在美国开展ARMD治疗的3期临床试验。conbercept可阻断VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C和PlGF的所有同种型，其对VEGF-A和它的亚型具有高结合亲和力并且在玻璃体腔中具有较长的半衰期[16-18]。

3 注射部位

临床上常规成人玻璃体腔注药的注射部位是睫状体平坦部，即角膜缘后3.5～4mm，虽然早产儿玻璃体腔注药的注射部位也是选择睫状体平坦部，但是由于早产儿眼球仍处于发育的阶段[19]，且早产儿的晶状体为球形，因此对早产儿进行玻璃体腔注药选择的进针位置及方向与成人有所不同。Shah等[20]主张于角巩膜缘后1.0mm处使用30G注射针头经睫状体冠状部垂直于球面进针注入抗VEGF药物,而Travassos等[21]认为在角巩膜缘后1.5mm处进针。因此，角巩膜缘后1.0～1.5mm均可以作为ROP玻璃体腔注药的进针部位。

4 给药剂量

通常给药剂量需要考虑玻璃体腔容积及眼球的代偿程度等多个因素，结合目前所有的使用抗VEGF药物治疗ROP的研究报道来看，绝大多数是按照不同药物的成人剂量的一半剂量给药。Autrata等[12]研究中使用玻璃体腔注射pegaptanib(0.3mg/0.02mL)联合激光治疗ROP，可降低1型ROP婴儿视网膜脱离的风险。

贝伐单抗的给药剂量，多为单眼单次注射0.625mg/0.025mL。Mintz-Hittner等[3]的一项多中心试验中，婴儿被随机分配接受双侧玻璃体腔注射贝伐单抗(0.625mg/0.025mL)或常规激光治疗,结果表明玻璃体腔注射贝伐单抗单药治疗对ROP Ⅰ区3期病变更有效。Travassos等[21]报道了3例玻璃体腔注射贝伐单抗在AP-ROP患者中的解剖变化,剂量为0.75mg作为单药治疗或较差眼的补充治疗，在24h内所有注射眼均显示出异常血管的退化及虹膜血管扩张的减轻。Wallace等[22]于2015-05/2016-09对61例单眼或双眼1型ROP早产儿进行了一项1期剂量降级研究，10～14例婴儿的一眼接受0.25mg玻璃体腔注射贝伐单抗治疗，如果成功，则将下一组婴儿的剂量降低至0.125mg，然后为0.063mg，最后为0.031mg，治疗4wk后，发现0.25mg的11眼中有11眼，0.125mg的14眼中有14眼，0.063mg的24眼中有21眼，0.031mg的9眼中有9眼获得了成功，在此1期研究中，当贝伐单抗的剂量低至0.031mg时在9眼中仍然有效。

雷珠单抗的给药剂量，多为单眼单次注射0.25mg/0.025mL。Huang等[23]回顾性分析了诊断为1型ROP并接受玻璃体腔注射雷珠单抗(0.25mg/0.025mL)作为主要治疗方法的婴儿，在最后一次访视时，有278眼(98.2%)未发生视网膜脱离，有5眼(1.8%)发生视网膜脱离。Mota等[9]的一项病例报告中，2例AP-ROP早产儿接受联合激光光凝和玻璃体腔注射雷珠单抗(0.3mg/0.03mL)治疗。Stahl等[24]的一项试验筛选了出生体质量小于1500g且符合视网膜病变治疗标准的婴儿，并平均随机分配患者接受单侧玻璃体腔注射雷珠单抗0.2mg或雷珠单抗0.1mg或激光治疗，研究结果显示在ROP的治疗中，雷珠单抗0.2mg可能优于激光治疗，与激光治疗相比，其眼部不良预后更少，并且24wk安全性可接受。Chen等[25]报道了72眼(37例患者)，玻璃体腔注射贝伐单抗(0.625mg)或雷珠单抗(0.25mg)治疗1型ROP，随访至1岁，贝伐单抗组中除1眼对治疗没有反应而接受了光凝治疗，其余均没有出现复发。

康柏西普成人推荐的玻璃体腔注药治疗剂量是0.5mg/0.05mL，Jin等[26]进行了一项玻璃体腔注射康柏西普(intravitreal injection of conbercept, IVC)或雷珠单抗(intravitreal injection of ranibizumab,IVR)治疗ROP的一系列病例回顾性研究，IVC组给药量为0.25mg/0.025mL，IVR组剂量为0.25mg/0.025mL，结果表明康柏西普和雷珠单抗对ROP的治疗均有效。Cheng等[27]开展的一项临床试验研究表明0.15mg IVC对Ⅱ区2期或3期伴有附加病变的ROP有效，并在随访期间没有出现不良的眼部反应。

5 疗效观察

近年来，随着玻璃体内注射抗VEGF药物广泛应用于治疗眼内新生血管性疾病，并且取得了良好的临床效果，使得抗VEGF药物的应用范围逐步扩大，临床上已有很多关于玻璃体腔注射抗VEGF药物成功治疗ROP的相关报道。Mintz-Hittner等[3]认为玻璃体腔注射抗VEGF药物能够减少对视网膜结构的破坏，尤其是对位于后极部的病变，能够预防视野缺损，促进周边部位视网膜血管化，且操作便捷、时间短，安全性好，术后眼部副作用小。Quiroz-Mercado等[13]进行了一项试验，将接受贝伐单抗治疗的ROP患者分为3组进行玻璃体注射：第一组，对常规治疗无反应的4a或4b ROP期患者；第二组，ROP阈值患者由于视网膜的可视性差难以用常规疗法治疗；第三组是高危阈值前或阈值ROP的患者，纳入的13例ROP患者的疾病程度较治疗指征更为严重。结果18眼中有17眼发现了新生血管退化，1眼4a ROP期患者玻璃体内注射后自发发生视网膜复位，没有严重的眼部或全身不良反应。Sanker等[28]通过回顾三项试验，结果表明玻璃体内注射贝伐单抗降低了儿童时期高度近视的风险。Li等[29]进行的一项Meta分析纳入了10项研究,比较抗VEGF治疗和激光治疗1型和阈值ROP的疗效，结果显示抗VEGF治疗的再治疗发生率与激光治疗相比显著增加，而眼部并发症的发生率和近视度数却显著下降。综合以上的相关研究报道来看，单独或联合使用玻璃体腔注射抗VEGF治疗ROP，短期来看绝大部分是有效的，而长期的疗效观察需要更多的时间。

6 并发症

玻璃体腔注射抗VEGF治疗ROP的并发症主要分为两部分：一部分是抗VEGF药物的相关并发症，另一部分则是玻璃体腔注射操作的相关并发症。VEGF在早产儿的生长发育过程中有着重要的作用，而在使用玻璃体腔注射VEGF抑制剂治疗ROP的过程中，药物注射至玻璃体腔内后弥散至血液循环当中，全身性副作用难以避免，由于不同药物的半衰期不同、剂量使用的差异以及早产儿本身的异质性，导致系统性延迟效应难以评价，且临床上关于严重的全身副作用报道较少。目前关于此类药物相关的全身副作用主要有：血压急性升高、心肌梗塞、脑血管意外等,但其发生率都较低。Wu等[30]研究报告了在玻璃体腔注射贝伐单抗治疗ROP后1d内出现低血压的双胞胎早产儿，在接受药物治疗之前，他们的临床状态稳定且相似，注射药物剂量、注射程序和术前用药均相同，然而双胞胎其中之一出现了低血压3d，虽然与贝伐单抗相关的低血压已在产品信息中描述(发生率7%～15%)，但这是玻璃体腔注射贝伐单抗治疗ROP诱发低血压的首例病例报告。抗VEGF药物玻璃体腔注射操作的并发症主要包括细菌性眼内炎、球结膜出血、玻璃体积血、孔源性视网膜脱离、牵拉性视网膜脱离、葡萄膜炎、一过性眼内压升高等。Honda等[31]研究发现1例妊娠23wk出生，出生体质量为598g的Ⅰ区3期ROP女婴，在10周龄时进行视网膜激光光凝，尽管有足够的激光光凝治疗，但血管增殖仍然进一步发展，右眼发生部分牵拉性视网膜脱离(4a期ROP)；在14周龄时进行玻璃体腔注射0.4mg贝伐单抗，术后2d发现纤维血管膜的血管成分退化，并发生急性纤维化，环形纤维血管膜向心收缩，导致部分牵拉性视网膜脱离恶化，纤维血管膜的收缩在玻璃体腔注射贝伐单抗7d后进展，并导致视网膜后部的漏斗状视网膜脱离。虽然国内外的研究报道中关于玻璃体腔注射抗VEGF治疗ROP的并发症相对较少，但是在进行这项治疗时仍然需要谨慎操作以及长期的术后随访。

7 小结

随着对ROP疾病认识的不断加深，不难发现在严格把握好治疗指征的情况下，针对ROP的不同阶段采取个体化抗VEGF药物玻璃体腔注射治疗是比较安全有效的。然而由于药物本身抑制VEGF水平，抑制新生血管生成的同时也延迟了周边视网膜继续正常发育，术后需要更长时间的随访。而玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗对全身情况的影响，需要更多大规模的、观察时间更长的临床研究去探索。