慢性心力衰竭患者凝血功能紊乱机制及血栓弹力图在其凝血功能监测中的应用价值探究

李昇鹏 综述 谢兴宇,2△ 审校

(1.贵州医科大学,贵州 贵阳550004；2.贵州医科大学附属医院急诊科,贵州 贵阳 550004)

在正常凝血过程中必然存在纤溶系统的激活,而纤溶系统的激活则与慢性心力衰竭患者的血栓栓塞事件密不可分。研究[1]发现，纤维蛋白原水平及血浆凝血酶-抗凝血酶复合物水平在心衰患者中有显著升高。血栓弹力图的早期指标如R值、K值与凝血系统中凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)有明显相关性,可反映出体内凝血因子功能；而晚期指标MA则与血小板(PLT)有显著相关性[2],且血栓弹力图结果生成速度明显快于常规的凝血检测,即血栓弹力图能够更快速的描绘出患者凝血过程,从而使临床医生能够更快速的做出指导与决策[3]。本文就运用血栓弹力图反映慢性心衰患者凝血功能变化是否有着进一步发展空间进行探讨。

1 心力衰竭与凝血功能

1.1心力衰竭与血液高凝状态 慢性心力衰竭患者体内存在血液高凝状态,若同时存在心房颤动者出现血栓栓塞事件的风险大大升高[4]。心衰患者体内病理生理过程相对复杂。首先,血小板活化和血管内皮细胞损伤是血栓形成的关键因素。可溶性P选择素、血小板聚集体、血小板4因子、β-血栓球蛋白、血小板表面选择素等血小板被激活标志物在慢性心衰患者体内有不同程度升高,可直接增加血栓事件的发生及死亡率。有研究[5]发现,心力衰竭患者体内血浆血栓素B2(TXB2)水平与慢性心衰严重程度可成正比,这提示不同程度的血小板激活普遍存在于慢性心衰患者体内。B.S.Chin等[6-7]研究发现,可溶性 P 选择素与vWF在慢性心衰患者血浆中有明显升高。T.Nozaki与H.Horigome[8-9]研究发现,与各项指标匹配的健康人群对照组对比,慢性心衰患者内皮细胞存在不同程度的损伤及功能紊乱,这体现在：CD144抗体阳性的内皮细胞源性微粒、血小板因子4、β血小板球蛋白在慢性心衰患者体内有较高水平。L.BernalMizrachi 等[10]研究发现,内皮细胞受损,大量源性微粒释放,可成为急性冠状动脉综合征(ACS)患者血栓形成的重要因素,这可能是慢性心衰患者高凝状态的潜在机制。慢性心衰患者体内的高凝状态与凝血纤溶系统激活密切相关,M.Cugno等[11]研究发现,慢性心衰患者纤维蛋白原水平与血浆凝血酶-抗凝血酶复合物较各项指标匹配的健康人群对照组升高明显。这可能提示血栓前状态的发生。慢性心衰患者中血清D-二聚体水平较正常人显著升高,D-二聚体作为特异性的纤溶过程标记物,是交联纤维蛋白在纤溶酶的作用下水解产生的特异性降解产物。其水平的增高可间接地反映凝血酶活性的增强。另外,炎症细胞因子的参与也与心力衰竭患者血液高凝状态密不可分,慢性心衰患者血清白细胞介素6、C 反应蛋白、肿瘤坏死因子 α 水平较正常人显著升高,其可降低心肌收缩力及心输出量,促发自发性功能障碍、胰岛素抵抗、内皮受损及血液高凝。慢性心衰患者根据严重程度分级不同,其体内炎症细胞因子增高也有所不同,如：NYHAⅣ级患者C 反应蛋白和白细胞介素 6 水平明显高于NYHAⅡ级和Ⅲ级,且NYHAⅣ级患者中,D-二聚体和抗凝血酶复合物Ⅲ水平也明显高于NYHAⅡ级和Ⅲ级[12]。因此,抗炎治疗有可能为心力衰竭治疗中的不足提供新的方向。

1.2心力衰竭与血栓栓塞事件的发生 心力衰竭患者血栓栓塞事件的发病率的研究目前尚缺乏大量临床数据支持。目前所能得出的大致结论为心衰患者脑卒中、肺栓塞及周围动脉栓塞事件较一般人群发生率高。且心衰严重程度与血栓栓塞事件发生率成正比。当慢性心衰患者心输出量降低,室壁运动减弱以及心室腔扩张,导致心腔内血流淤滞,这些因素可触发凝血系统并导致纤维蛋白形成[13]。G.R.Aispuru等[14]研究发现,慢性心衰是肺栓塞发生的高危因素之一,在存在左心心脏疾病的患者中,右侧心室的血栓产生与左侧心室一样普遍。另外,研究[15]发现,80岁以上的普通人群慢性心衰发病率较缺血性脑卒中发病率高。这可能与心衰患者左心室射血分数 (LVEF)的下降有关。有研究[16]证实,左室射血分数下降不但是缺血性脑卒中的危险因素,也是慢性心力衰竭患者心腔内血栓栓塞发病率增高的重要因素。

2 血栓弹力图曲线

血栓弹力图通过测定血块形成和纤维蛋白溶解过程的各个定标点分析血块形成的速度、强度、稳定性,反映出凝血过程的各个阶段并生成图像[17]。能准确表达出从凝血启动至血小板联结形成、纤维蛋白丝形成、血块生长、最大血块形成、血块降解至溶解的全部情况[18]。曲线图可分为：(1)凝血过程：在凝血过程中,R值反映的是检测开始到曲线上升到达2 mm所消耗的时间,可因使用抗凝剂或凝血因子缺乏而延长,因血液呈高凝状态而缩短。K 值反映出从R值时间终点至曲线图幅度达20 mm所需的时间,与纤维蛋白和血小板相互作用相关。α 角是从血凝块形成点至曲线图最大曲线弧度作切线与水平的夹角,与K值时间密切相关。(2)纤溶过程：纤溶过程中,MA作为曲线图的最高振幅,对应血小板浓度、功能以及与-纤维蛋白相互作用。

3 血栓弹力图的常规应用及对心力衰竭患者的监测

3.1血栓弹力图的常规应用 急诊重症病人常伴随着全身有效循环血量减少、弥漫性血管内凝血、内环境紊乱。B.A.Cotton等[19]研究发现,血栓弹力图的早期晚期指标的发生时间较常规凝血监测方法明显缩短。更多的研究[20-21]表明血栓弹力图对凝血功能紊乱的实时监测可以有效的指导急诊重症休克患者的复苏,从而明显改善患者的预后。J.B.Holcomb 等[22]研究发现血栓弹力图能够早期评估患者是否存在成分输血的指征,甚至可取代常规凝血监测在监测凝血功能紊乱临床上的应用。近年的多项均提及血栓弹力图可在临床上用于指导成分输血[23-24]。血栓弹力图在肝移植患者的凝血功能监测中充当重要角色,同时还可指导成分输血及血液制品在肝移植术中及术后的运用[25]。而在心脏外科手术中,血栓弹力图也发挥了重要作用,A.J.Wikkelsoe 等[26]对近10年的研究进行了分析,在共计776例研究对象中,随机抽取9例作为随机临床实验,发现有8例试验涉及心脏手术,1例试验涉及肝脏移植手术。由于各个研究之间存在诸多不一致因素,实验结果可能收到很大影响,因此对血栓弹力图指导血液制品在临床上的应用需要更多的研究支持。

3.2血栓弹力图对心衰患者凝血功能的监测 根据NYHA的心功能分级,NYHA Ⅳ级患者 R 值及K时间明显较NYHA Ⅲ级患者短,而ɑ角明显大于NYHA Ⅲ 级患者,NYHA Ⅲ 级患者R 值及K 时间明显较NYHA Ⅱ级患者短,而ɑ角明显大于NYHAⅡ级患者,均有统计学意义。B型脑钠肽(BNP)主要由心室肌合成,其含量可随心室容量扩增程度与心室压力负荷程度变化而变化,目前在临床上可评估慢性心衰患者严重程度、疗效及预后。慢性心衰患者BNP水平增高与R值及K时间缩短,ɑ角增大具有显著相关性。随着慢性心衰患者心功能降低,血液高凝状态加重,心室活动更为减少,神经内分泌激活更多炎症细胞因子可致血栓形成。这可能提示慢性心衰患者血浆BNP升高与患者高凝状态存在相关性,而BNP升高程度可能反映出心衰患者高凝状态的严重程度。这说明血栓弹力图在评估慢性心衰患者血液高凝状态的研究中有着进一步发展空间。

4 血栓弹力图的优势与其局限性

目前广泛应用于临床的传统凝血功能检测(CCT)指标主要包括血小板计数(PLT)、活化的部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、国际正常化比值(INR)、纤维蛋白原(Fbg)。而与常规凝血检测方法相比,血栓弹力图可以反映样本血液从凝血块形成直到纤维溶解的全过程。血栓弹力图虽然具备很多超越常规凝血检测方法的优势,但仍存在一定缺陷,已有研究证明低温对血栓弹力图指标有影响[27],不能反映患者体内真实情况。而目前TEG的质量控制并不理想,因目前尚缺乏对TEG的标准化的操作及评估指南[28],临床中对于TEG的指导操作标准选择也不尽一致,有待进一步完善。

5 展 望

慢性心力衰竭患者体内存在血液高凝状态,若同时存在心房颤动则出现血栓栓塞事件的风险大大升高。2008年欧洲心脏病学会心衰诊疗指南对心力衰竭患者是否需要抗凝进行了说明：首先,抗凝药物推荐用于存在心衰且合并一个以上危险因素患者(该危险因素包括：高血压病、年龄≥75岁、LVEF≤35% 、糖尿病)。其次,抗血小板聚集药物或者促进凝血因子形成药物推荐用于心衰患者既往存在血栓栓塞史。而对于慢性心力衰竭患者是否需要进行抗凝干预,该指南也提出了相应证据：这包括：(1)心力衰竭患者若进行抗凝治疗,能有效降低血栓栓塞事件发生的证据。(2)若使用华法林作为抗凝药物,比抗血小板药物更能降低心衰患者脑卒中的发生率。而其他窦性心律的心力衰竭患者除人工瓣膜者外,暂无抗凝治疗有效的证据。血栓弹力图的应用,在心力衰竭患者凝血功能紊乱方面是否可从侧面提供有效的对比分析作用的研究目前较少。故在未来的心力衰竭凝血功能紊乱及抗凝治疗过程中,运用血栓弹力图评价慢性心力衰竭患者凝血功能异常,是否能为临床医生在凝血程度上的判断、治疗及预后评估提供依据的研究可进一步通过临床实验证明。