非小细胞肺癌治疗后转化为小细胞肺癌的临床研究进展*

朱魁魁，张盛 综述，伍钢，孟睿 审校

430022 武汉，华中科技大学同济医学院附属协和医院 肿瘤中心

肺癌是世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[1]。肺癌的主要病理类型包括小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，其中大约85%的肺癌病理类型为NSCLC，包括腺癌、鳞癌以及大细胞肺癌[2-3]。对于表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变阳性的晚期肺腺癌患者，抗EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)是首选的一线治疗，但一线TKI治疗10～13个月左右时即出现获得性耐药目前仍不可避免[4]。随着肺组织活检技术的进步和活检安全性的保证，重复活检明确病理类型已成为可能；EGFR-TKI耐药时相同或不同部位多次活检的结果可能会不一致，这种现象可能是肿瘤异质性的结果，也有可能是肺癌病理类型相互转化的结果。既往研究报道，EGFR基因突变的位点在初诊时和重复活检时是不一致的，提示病理类型有发生转化的可能[5-6]。关于肿瘤异质性，上世纪90年代Adelstein等[7]和Mangum等[8]就通过回顾性分析相继提出了混合型SCLC和NSCLC的概念，然而实际临床诊疗过程否定了肿瘤异质性的作用，回顾性的临床研究报道更倾向于病理类型的转化。Zakowski等[9]首先报道了一例未行EGFR基因检测的NSCLC患者经TKI治疗后再次活检证实是SCLC并伴有EGFR-19del的个案；随后，越来越多的个案报道了这种转化现象，并且转化前接受的治疗也不再仅限于TKI，也包括了放疗等手段[10-17]。2019年V3版NCCN指南明确指出，EGFR突变阳性的NSCLC经TKI治疗进展后向SCLC转化可能是EGFR-TKI耐药机制之一[5, 18-19]。病理类型的转化给临床诊疗过程带了极大的困惑，本文以现有报道的回顾性临床研究为依据，对SCLC转化的临床进展进行探讨，为临床诊疗和实践提供依据。

1 NSCLC转化为SCLC的发生率预测

EGFR突变阳性的NSCLC经TKI治疗耐药后转化为SCLC被认为是EGFR-TKI耐药的主要机制之一[4-6]，发生这类病理类型转化的患者疾病进展较快且治疗效果差，往往预后不良，并且发生几率难以预测。2017年，Lee等[20]对4例EGFR-TKI耐药后发生SCLC转化的NSCLC患者的9份癌灶标本进行了全基因组测序，寻找可以预测SCLC转化几率的基因突变，并在210例肺癌组织中进行了验证；他们认为，初诊时伴有RB1和TP53失活的EGFR突变肺腺癌，在治疗过程中转化为SCLC的风险比未合并这一类共突变的人群增加了42.8倍。因此，对于接受EGFR-TKI治疗的肺腺癌患者，进行RB1和TP53表达状态的评估在预测SCLC转化的发生是非常有意义的。但这种转化并不局限于某种特定的治疗方式和(或)分子表型，如ALK重排的肺腺癌[14, 21-22]，在EGFR野生型的NSCLC患者中也有报道[13]。因此，临床实践中，对于伴有RB1和TP53失活的NSCLC患者，应警惕其治疗过程中病理类型转化的可能。

2 回顾性研究分析

2.1 NSCLC转化为SCLC的回顾性研究

表1中列出了已发表的相关回顾性研究。目前回顾性研究认为有5%～14%接受了EGFR-TKI治疗的肺腺癌患者耐药后会发生SCLC病理类型转化[5-6, 9-10]。这种病理类型的转化在肺腺癌以外的其他NSCLC病理类型中也有报道。Ahmed等[16]回顾了23 015例肺癌患者数据，纳入了502例在不同时间诊断为NSCLC和SCLC的患者，发现46例(0.2%)患者在治疗期间发生了病理类型的转化，初诊时肺腺癌30例(6.0%)、肺鳞癌16例(3.2%)。进一步分析表明，85%以上的SCLC转化发生在原发部位，且在肺腺癌患者中仅有26.7%(8/30例)的患者口服TKI治疗；SCLC转化的中位发生时间为36个月左右。值得注意的是，这部分患者均是在疾病进展时进行重复活检的。确诊为SCLC后，大部分患者表现为快速的疾病进展，总生存时间仅10个月左右。Adelstein等[7]和Norkowski等[23]认为NSCLC转化为SCLC可能独立于EGFR状态和EGFR-TKI治疗，而临床最为常见的仍然是EGFR-TKI治疗后SCLC病理类型转化的发生[24]。在实际临床诊疗过程中，无论是EGFR-TKI、化疗、放疗等治疗手段，疾病进展或多线治疗无效时均应警惕病理类型之间的相互转化。

2.2 EGFR突变的肺腺癌转化为SCLC的回顾性研究

对于携带EGFR敏感突变的肺腺癌人群，EGFR-TKI治疗进展后获得性耐药的机制之一可能是SCLC病理类型的转化，转化的这部分人群往往是临床诊疗中的困惑。Marcoux等[25]回顾性分析了67例EGFR突变的肺癌患者数据，突变类型包括19del(69%)、L858R(25%)、其他(6%)。其中，有58例患者为NSCLC，9例患者为SCLC或含SCLC成分的混合型病理类型。转化前58例NSCLC中有93%接受了TKI治疗，所有患者均经历了中位2线以上的治疗过程；97%的肺癌患者转化为经典型SCLC。值得注意的是，有17例NSCLC患者转化前检测发现了EGFR T790M耐药突变，而转化后仅有5例患者证实EGFR T790M突变。EGFR-TKI治疗后发生SCLC转化的中位时间是17.8个月；有研究者对转化后的SCLC患者行多种方式的基因检测，发现TP53(38/48例，79%)、Rb1(18/31例，58%)、PIK3CA(14/52例，27%)是最常见的突变类型[20]，RB1和TP53突变的NSCLC患者更倾向于SCLC转化，这提示通过基因检测或许可以发现那些潜在转化的NSCLC患者。该研究中，SCLC转化后采用铂类联合依托泊甙或单药紫杉类治疗能达到50%以上的临床反应率，但中位无进展生存期仅有3个月左右，中位总生存期(overall survival,OS)仅仅8.1个月，因为发生SCLC转化的这部分患者疾病进展迅速，生存时间较短。有趣的是17例接受了免疫检查点抑制剂治疗的患者均无效，而个案报道的临床研究也提示着我们，对于KRAS突变的肺腺癌患者，发生SCLC病理类型的转化可能是免疫检查点抑制治疗耐药的机制之一[26]。这也提示着未来临床研究的方向，以制定更有效的临床治疗决策。

表1 NSCLC转化为SCLC的回顾性临床研究

Table 1. Retrospective Researches on Conversion of NSCLC into SCLC

ReferencePathology upon diagnosis (n)Treatment before conver-sionMedian conver-sion timePredictor of con-versionLee et al.,2017[20]Adenocarcinoma (21)EGFR-TKIChemotherapy-RB1 and TP53Ahmed et al.,2018[16]Adenocarcinoma (30)Squamous cancer (16)EGFR-TKI, Chemotherapy, Radiotherapy, Surgery36 months (adeno-carcinoma)32 months (squa-mous cancer)-Roca et al.,2018[24]Adenocarcinoma with EGFR mutation (67)EGFR-TKIChemotherapy (with plati-num)Immune check-point in-hibitorAntiangiogenic therapy17.8 monthsRB1, TP53 and PIK3CAFerrer et al.,2019[17]EGFR-mutated NSCLC Adenocarcinoma with EGFR mutation (45)NSCLC not otherwise specified with EGFR muta-tion (3)EGFR wild-type NSCLC Adenocarcinoma with wild type EGFR (10)Squamous cancer with wild type EGFR (3)EGFR-TKIChemotherapy (with plati-num)16 months-

EGFR-TKI: Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors; EGFR: Epidermal growth factor receptor; NSCLC: Non-small cell lung cancer.

3 NSCLC转化为SCLC的分子特征和治疗过程

NSCLL治疗后转化为SCLC的发生并不依赖于EGFR-TKI的治疗，转化是在药物的选择压力下转变为SCLC。如前所述，RB1和TP53突变使得NSCLC更倾向于SCLC转化。Ferrer等[17]回顾性分析了48例EGFR突变型NSCLC和13例EGFR野生型NSCLC治疗后转化为SCLC的临床数据，后者包括腺癌10例和鳞癌3例；所有患者在发生病理转化时均接受了中位2线治疗，且转化前68.9%(42/61例)的NSCLC接受了TKI治疗。EGFR突变组NSCLC患者的中位发生时间要短于EGFR野生组NSCLC患者(16个月vs26个月，P=0.01)，即在EGFR突变的NSCLC中发生转化的概率更高。发生SCLC转化后，2组中85%以上的SCLC均接受铂类联合依托泊甙方案化疗；38例患者在确诊为SCLC时进行了基因检测，84.2%(32/38例)的SCLC保留原有的基因突变。EGFR突变组患者的OS明显短于EGFR野生组患者(28个月vs37个月，P=0.06)。虽然化疗或放疗所带来的治疗压力很少导致SCLC转化的发生，但由于EGFR-TKI治疗前腺癌和SCLC同步分化的存在，故EGFR-TKI并不是唯一可以导致转化发生的因素[23]。而此研究中13例EGFR(-)的NSCLC治疗后发生SCLC转化更能真实地反映临床诊疗过程，不同的分子特征和治疗过程均有可能会导致少见转化的发生。

NSCLC治疗后发生SCLC病理类型的转变有可能是真正意义上表型的转化，也有可能是同时包含SCLC和腺癌成分的混合型肺癌的结果，后者经过治疗后转换为小细胞为主要成分的肺癌[5]。无论NSCLC还是SCLC，都应警惕其治疗过程中不断变化的病理分型，尤其是肺癌病理类型的复杂性、时空的异质性以及克隆亚型的存在。临床诊疗和实践过程中，对于有EGFR-TKI治疗史、基因检测有RB1/TP53/PIK3CA的失活或突变[27]、既往或现在重度吸烟(30包年)的患者[4]，若治疗过程中疾病快速进展或多线治疗失败，应当警惕原发灶或转移灶部位病理类型的动态变化。就现有研究而言，转化的SCLC治疗同经典型SCLC治疗方式一样[28]。虽然如此，这种病理类型的转化仍需要开展更深入的临床研究证实，需要更有力的证据支持最佳的临床治疗决策。

4 总结与展望

现有的临床证据表明，SCLC相对于NSCLC生存期短，治疗药物选择少。随着临床研究的深入，NSCLC在治疗性的选择压力下发生SCLC病理类型转化已不罕见，而这种治疗性的选择压力主要是EGFR-TKI，联合应用的放疗、化疗、免疫治疗及手术等治疗方式是否会导致SCLC病理类型转化的发生仍需要相关的临床研究证实。随着活检技术的提高，二次活检的可行性越来越强[29]，而基因检测技术的成熟及成本下降为患者进行动态基因检测提供了条件。在NSCLC的整体治疗过程中，提高二次活检及动态基因检测意识可以更加精准的为患者制定最佳治疗策略。

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