水痘带状疱疹病毒感染与血管病变研究进展

李基健，王飞

东南大学附属中大医院皮肤科，江苏 南京 210009

水痘-带状疱疹病毒(varicella zoster virus,VZV)是α-疱疹病毒，为人类特有的嗜神经病毒。VZV的原发性感染引起水痘，感染后病毒持续潜伏于神经节细胞中[1]。带状疱疹(herpes zoster,HZ)是由潜伏于感觉颅神经节和脊髓背根神经节的VZV重新激活所引起，VZV沿着周围神经移行到皮肤，引起神经痛和沿神经分布的皮疹。HZ可引起带状疱疹后遗神经痛、眼部病变、脊髓炎、脑膜炎、脑炎、血管病变等并发症[2]。

1 VZV感染与皮肤血管炎

VZV感染引起的皮肤血管炎很罕见，有白细胞碎裂性血管炎、坏死性血管炎、淋巴细胞性血管炎、肉芽肿性血管炎等。Burgard等报道，患者大腿出现无痛性红斑，皮肤病理为白细胞碎裂性血管炎，多种病毒学检测均证明为VZV感染引起[3]。Ushigome等研究发现，在大部分粪便潜血阳性的过敏性紫癫患者的皮肤和胃肠道中发现VZV抗原，提示VZV可能是过敏性紫癫出现胃肠道症状的因素[4]。Murakiet等报道，VZV重新激活后，在红斑期最先累及表皮，随后在水泡期侵入真皮，并在溃疡期早期消失[5]。Erhard等报道了1例VZV感染引起的皮肤闭塞性血管炎，并认为此病例VZV直接从邻近神经感染真皮血管，绕过表皮[6]。这是VZV引起皮肤血管炎机制的一个猜测。

2 VZV感染与巨细胞动脉炎(Giant cell arteritis，GCA)

GCA是一种中到大动脉的肉芽肿性血管炎，常累及颅动脉，还可累及主动脉及其初级、二级分支，临床表现多样，有头痛、下肢跛行、发热、多发性肌痛、视力丧失等。GCA发病率的研究较少，VZV可能是GCA的一个触发因素，对GCA的颞动脉的病理研究，发现在脑内VZV血管病变和GCA患者有相同的病理变化，近年，人们提出了一简单的GCA发病机制的假说，其涉及到与未知感染因子、局部树突状细胞、活化的CD4T+细胞和效应巨噬细胞在易感动脉壁中的相互作用[7]。

GCA患者血清学检查出现炎症标志物升高，如红细胞沉降率和C反应蛋白升高，可辅助诊断，而颞动脉活检是最常用的诊断方法[8]。GCA的颞动脉活检病理表现为颞动脉的不连续跳跃性病变，大动脉壁内的肉芽肿性改变，主要由以CD4+T细胞、活化的巨噬细胞为主的炎症细胞组成。由于GCA的病变呈不连续跳跃性，活检阴性患者的样本可能取于正常组织，因此可能颞动脉活检假阴性[9]。一项前瞻性横断面研究发现，在诊断GCA时，正电子发射断层扫描/计算机断层扫描优于颞动脉活检[10]。有研究发现，很多GCA患者的颞动脉壁中分离出VZV抗原和DNA，但是该发现并未得到其他研究证实[11]。

3 VZV感染与脑血管病变

VZV血管病变发生在颅内时，其特征是累及颅内动脉，最常表现为短暂性脑缺血发作和缺血性或出血性脑卒中，多数为缺血性脑卒中，出血性较少，也有动脉夹层、动脉瘤形成和静脉窦血栓的形成。VZV脑血管病变可以是单灶性或多灶性，梗死灶常为卵圆形，界限清楚，可同时累及脑皮质和深部梗死，深部梗死更常见。灰质-白质交界处的梗死是VZV血管病变的特征性改变。最常见的是大动脉和小动脉同时受累，其次是小动脉单独受累，最不常见的是只有大动脉受累[12]。

VZV是唯一已被证实可以在动脉中复制的人类病毒。有研究推测VZV沿着神经轴突直接传播到大脑动脉壁，并且颅内和颅外血管都接受来自三叉神经节和其他神经节的传入纤维，这为VZV通过轴突传播提供了解剖学依据[13]。VZV经三叉神经节传入纤维扩散到大脑血管，与后循环血管相比，大脑中动脉和大脑前动脉有更密集的三叉神经支配，因此大脑中动脉和大脑前动脉更易出现VZV血管病变。VZV最先感染动脉壁的最外层，引起动脉的内弹力层断裂，同时出现以肌纤维母细胞为主的内膜增厚，平滑肌细胞稀少，因此易出血形成动脉瘤。病变早期，血管外膜中存在大量的中性粒细胞及炎症细胞，炎症细胞以CD4+、CD8+T细胞以及CD68+巨噬细胞为主，增厚的内膜表面也有少量炎症细胞[14]。

VZV感染血管引起血管重塑可能通过中性粒细胞发挥作用。中性粒细胞可产生活性氧，可能介导血管平滑肌细胞的增殖和迁移，并诱导其凋亡和丢失。中性粒细胞还能分泌弹性蛋白酶和基质金属蛋白酶，这些酶产生一系列反应导致细胞外基质破坏、血管壁薄弱和动脉瘤形成。研究发现，体外培养的VZV感染的原代血管细胞，其程序性死亡配体-1(programmed death ligand-1，PD-L1)表达下调，PD-L1下调后免疫反应被抑制，阻止病毒清除，促使炎症持续存在，此外病灶周围未感染的细胞病毒的清除也被抑制[15]。

目前，VZV血管病变的机制尚未完全阐明，由于尚无动物模型，因此机制的研究仅限于患者的动脉以及感染VZV的原代脑血管细胞。在另一研究中，高分辨率血管MRI显示在颈内动脉末段、大脑中动脉M1段存在多种类型的血管狭窄、血管增厚以及显影增强。治疗后，高分辨率MRI显示血管狭窄改善，血管壁增厚减少，显影增强减弱。这提示高分辨率MRI在VZV血管病的治疗中有评估疗效的价值。血管造影是诊断脑动脉狭窄的金标准，高分辨率MRI可区分血管炎与动脉粥样硬化，不能区分血管炎与其他感染性或炎症性血管病变[16]。磁共振黑血成像技术亦可区分血管炎与动脉粥样硬化。

研究发现，VZV血管病变患者的脑脊液中，有2/3出现单核细胞增多，且单核细胞＜100个/ml；蛋白常升高；可出现红细胞和寡克隆带。脑脊液中可检测到抗VZV IgG抗体，且其敏感性较VZV DNA更高。虽然脑脊液中VZV DNA的PCR阳性能够帮助诊断，但阴性并不能排除诊断；当脑脊液中VZV DNA和抗VZV IgG抗体检测均为阴性时，才能完全排除。当VZV的IgG血清/CSF比值降低时，提示病毒鞘内合成，更能明确诊断。VZV IgM在VZV重新激活后的几天内升高，但对诊断VZV血管病变的可靠性较低，VZV IgM仅在约1/3的病例中呈阳性[17]。血清VZV IgG在感染过VZV或者接受过血液制品也可呈阳性，统计显示超过90%的美国成年人其结果阳性[2]。因此，当疑似感染时，需要检测脑脊液VZV DNA、抗VZV IgG抗体以及IgG血清/CSF比值。

VZV脑血管病变易误诊，当怀疑该诊断时，除需影像学上证实有特征性病变，还需病毒学上的确认。

4 VZV感染与其他类型血管病变

部分动脉瘤的发展可能和VZV感染有关，但确切机制尚不清楚，可能与血管壁严重的炎症反应有关。Liberman等人报道了一名证实为VZV感染的患者，在使用免疫抑制剂后动脉瘤快速发展，在抗病毒和糖皮质激素治疗后动脉瘤消退[18]。肉芽肿性主动脉炎很罕见，其病理与颅内的VZV脑血管病变和颅外的GCA相似，有研究发现肉芽肿性主动脉炎VZV抗原阳性率明显高于对照组[19]，提示肉芽肿性主动脉炎的发生可能也与VZV感染有关。

5 总结

人类的VZV感染率很高，其并发症表现多样化，VZV血管病变罕见，许多皮肤科医生对其缺乏敏感性，易误诊，耽误治疗。VZV感染引起的皮肤血管炎有白细胞碎裂性血管炎、淋巴细胞性血管炎、坏死性血管炎等，临床表现可有红斑、丘疹及溃疡等。巨细胞动脉炎可能与VZV感染有关，但目前尚未达成一致看法。目前，VZV感染引起的血管病中，脑血管病研究最多，当怀疑VZV脑血管病变时，需要完善检查，包括影像学检查(CT、MRI、MRA)、血清学检查(VZV IgM、IgG和IgG/IgM)、脑脊液检查(VZV IgM、IgG和IgG/IgM)，必要时还可活检。目前，检测脑脊液中的抗VZV IgG最佳。