玻璃酸钠、甘油果糖和靛胭脂混合液在直肠小类癌内镜黏膜下剥离术中的应用

徐永成，余志金，罗 程，陈惠新 （广东省惠州市中心人民医院，广东惠州 516001）

直肠类癌是一种少见的具有恶变潜能的神经内分泌肿瘤，治疗方法主要根据肿瘤大小及侵袭深度而定。一般认为，直径小于10 mm的直肠小类癌转移风险较低，可选择内镜下黏膜剥离术(ESD)或内镜黏膜切除术(EMR)。由于类癌绝大部分起源于黏膜下层，紧邻固有肌层，因剥离深度问题，EMR和ESD均存在对病变不能一次完整切除风险，而ESD的完整切除率要高于EMR[1]。有研究认为，不同的黏膜下注射液因隆起维持时间及隆起高度不同，影响ESD手术成功率[2]。我们对85例超声内镜(EUS)诊断为直肠小类癌患者分别采用玻璃酸钠、甘油果糖和靛胭脂混合液及甘油果糖和靛胭脂混合液两种不同的黏膜注射液进行了ESD治疗，旨在比较这两种黏膜下注射液治疗直肠小类癌的有效性及安全性。

1 资料和方法

1.1 病例和分组

选取2014年8月至2018年8月在惠州市中心人民医院经EUS检查诊断为直肠小类癌的住院患者85例进行ESD，治疗研究方案经医院伦理委员会批准。纳入标准：(1)EUS下表现为与黏膜深层、黏膜下层延续的边界清晰、回声欠均匀的低回声病变，无固有肌层和周围血管侵犯；(2)病变最大径≤10 mm；(3)全腹部增强CT检查未发现转移； (4)无类癌综合征表现；(5)患者及家属知情同意，并签署知情同意书。排除标准：(1)存在严重心肺脑血管系统疾病；(2)凝血功能异常；(3) 合并消化系统及其他系统恶性肿瘤。采用随机数字表法把患者分成研究组和对照组，其中研究组43例，对照组42例。

1.2 器械

采用日本Olympus CF-Q260肠镜或CF-290结肠镜，23G NM4 L-1注射针、KD-650L Dual刀、KD-611型IT nano刀、FD-410 LR止血钳、南京微创止血夹(和谐夹)，透明帽，玻璃酸钠注射液(上海昊海生物科技股份有限公司)、甘油果糖注射液(蚌埠丰原涂山制药有限公司)、0.2%靛胭脂黏膜染色剂(南京微创医学科技公司)、ERBE VIO 200D电外科工作站、日本Olympus公司内镜用CO2送气装置。

1.3 内镜操作

所有ESD治疗均在清醒下进行，按ESD常规操作，治疗前肠镜头端附加透明帽，使用CO2给气。研究组黏膜下注射液使用混合液为玻璃酸钠40 mg+甘油果糖8 mL+0.2%靛胭脂0.4 mL，对照组使用混合液为甘油果糖10 mL+0.2%靛胭脂0.4 mL。手术步骤：(1)标记。应用Dual刀于病灶边缘外0.5 cm进行电凝(软凝，功率20 W)标记；(2)黏膜下注射：标记点外进行多点黏膜下注射，每点约2.0 mL，重复注射直至病灶明显抬起；(3)切开黏膜：应用Dual刀沿标记点外切开黏膜，先切开肛侧，再切开口侧；(4)剥离病变：应用Dual刀或It nano刀于病变下方对黏膜下层进行剥离，剥离过程中为保持病灶与肌层分离，可反复行黏膜下注射，如有出血则用切开刀直接电凝止血或应用热止血钳电凝止血；(5)创面处理：切除病灶时若见裸露血管先用热活检钳电凝处理，内镜直视下应用金属夹自创面两侧向中央完整对缝创面。

1.4 标本处理及病理评估

切下的标本用大头针固定于平板上，测量标本大小及拍照后立即放于10%中性甲醛液固定24 h，石蜡包埋，连续切片(每隔2 mm)行病理检查。病理诊断明确为直肠类癌，参考2016年日本结直肠癌研究学会指南[3]，内镜下完整切除定义为病灶垂直及水平切缘均未见肿瘤组织残留。

1.5 术后处理

禁食48～72 h，补液，观察排便情况、腹部体征、有无腹痛和发热等。必要时行B超检查评估有无腹腔和盆腔积液，如病理提示病变无完整切除者则建议进一步外科手术处理。

1.6 观察指标

记录病变大小、手术时间(从病变标记到创面处理结束)、黏膜下注射液用量、完整切除率、并发症(迟发性出血、迟发性穿孔)和术后3、6、12个月随访复查肠镜，评估是否复发。

1.7 统计学处理

使用SPSS19.0软件，计量资料以±s表示，采用t检验；计数资料用构成比及率描述，采用χ2检验或校正χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

研究组43例中有2例病理不符合类癌标准，实际纳入41例，其中男21例，女性20例；年龄30～77岁，平均(54.2±10.5)岁；类癌直径3.0～10.0 mm，平均(7.2±2.5) mm。对照组42例中有1例病理不符合类癌标准，实际纳入41例，其中男19例，女22例；年龄25～78岁，平均(49.4±12.3)岁；类癌直径2.8～9.9 mm，平均(7.5±2.8) mm。两组在性别、年龄、类癌大小等方面差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 手术时间

从标记病变至创面处理完成的操作时间为28～72 min，其中研究组平均(36.2±8.3) min，对照组平均(48.4±10.8) min。研究组手术时间明显短于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。

2.3 黏膜下注射液量

研究组黏膜下注射液量为8.0～16.5 mL，平均(11.5±3.6) mL，对照组黏膜下注射液量为10.0～32.8 mL，平均(18.5±4.6) mL。研究组黏膜下注射液明显少于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。

2.4 完整切除率

研究组41例病理标本侧切缘和基底切缘未见肿瘤组织，完整切除率为100.0%(41/41)。对照组38例病理标本侧切缘和基底切缘未见肿瘤组织；1例基底切缘见肿瘤组织；2例基底切缘烧灼明显，无法判断边界，后追加外科手术均未见肿瘤组织残留，完整切除率为92.7%(38/41)。两组的完整切除率差异无统计学意义(P>0.05)。

2.5 并发症

研究组迟发性出血1例，保守治疗后无继续出血，出血率为2.4%(1/41)。对照组迟发性出血2例，分别经保守治疗和内镜处理后无继续出血，出血率为4.9%(2/41)。两组的并发症发生率差异无统计学意义(P>0.05)。两组均无迟发性穿孔发生。

2.6 术后随访

术后3、6、12个月随访，复查肠镜。研究组39例完成12个月的随访，失访2例，随访率为95.1%(39/41)。对照组38例完成12个月的随访，失访3例，随访率为92.7%(38/41)。两组随访率差异无统计学意义(P>0.05)。所有病例术后复查肠镜手术创面愈合良好，无复发。

3 讨论

美国国立癌症研究所的研究资料表明，随着内镜技术的进步和诊断水平不断提高，直肠类癌发病率呈逐年上升趋势，从1973年至2012年的40年间增长8倍，约占消化道类癌的17%～25%[4]。作为有恶变潜能的肿瘤，直肠类癌的大小和病理分级是判断其转移风险的最重要因素。通常直径<1 cm的小类癌因病变多局限于黏膜层而未超出黏膜肌层，发生淋巴结转移概率非常低。此外，直肠类癌多无亲银性或嗜银反应，不产生生物活性胺类，很少发生类癌综合征。因此对于病理分级为G1/G2级直肠小类癌，内镜局部切除治疗效果与外科手术相当[5-6]。

由于ESD具有微创、可完整切除病变、安全性高等优势，已成为直肠小类癌的主要治疗方式[7]。然而ESD剥离层次较深，直肠黏膜下血管丰富，术中出现穿孔和出血等并发症概率也会增加。此外，大部分类癌起源于黏膜下层，和固有肌层紧密相邻，若分离不彻底，易导致病变切缘病理难以判断。而有效足量的黏膜下注射可使黏膜层和固有肌层之间的疏松结缔组织隆起，可将病灶与固有肌充分分离，清晰显示血管、病变，从而减少穿孔和出血等并发症的发生。本文结果显示，病灶术中均一次性完整切除，术后两组病理完整切除率为92.7%～100.0%，术后出血、穿孔等并发症发生率为2.4%～4.9%。随访12个月未见病变残留和复发，验证了ESD治疗直肠小类癌安全、可靠，但长期效果如何需进一步随访以明确。

理想的黏膜下注射液应具有注射后隆起持续时间长、高效、安全、性价比高等特点，目前临床上黏膜下注射液常见的有生理盐水、甘油果糖、玻璃酸钠等。生理盐水为等渗液，具有价格便宜、安全性高、对黏膜组织无损伤等优点，但也存在组织吸收快，难以长时间维持黏膜隆起的高度，术中需要反复多次进行黏膜下注射等问题。甘油果糖系高渗液体，黏膜下存留时间较长，价格也便宜，在国内使用较为普遍，然而用电刀进行黏膜剥离时易出现较多烟雾，一定程度上影响手术视野。玻璃酸钠是一种高分子量黏性多糖的生理活性物质，注射后液体垫隆起厚度增加明显，使病灶充分隆起并与固有肌层分离，创造了较好的手术视野，其缺点是价格昂贵，且推注时阻力较大。目前行业内黏膜下注射液配伍较多，临床应用各异，在什么部位选用何种黏膜注射液国内外尚未达成共识。为此，我们希望通过配伍组合使用来调整注射液的优缺点，在参照国内外专家经验[8-9]的基础上，对黏膜下注射液的配伍组合进行临床对比研究，选择玻璃酸钠40 mg+甘油果糖8 mL+0.2%靛胭脂0.4 mL作为研究组，对照组则采用甘油果糖10 mL+0.2%靛胭脂0.4 mL。我们选择直肠小类癌作为ESD对象，避免了因病变位置不同带来的内镜操作难易程度不同以及病变大小不同所带来的注射液用量差异，使两组间更具可比性。本研究发现，研究组在手术时间和混合液注射量方面明显少于对照组，这可能和研究组注射液含玻璃酸钠有关。因为玻璃酸钠分子量高，使液体垫可以维持较长时间，减少追加注射次数和注射量，避免了更换器械的时间浪费，缩短手术时间，提高手术效率。另外研究组的病变完整切除率、并发症发生率与对照组相比，差异无统计学意义(P>0.05)，提示与甘油果糖靛胭脂溶液相比，含玻璃酸钠混合液不会降低病变完整切除率和增加并发症发生。

综上所述，ESD使用玻璃酸钠、甘油果糖和靛胭脂配制的混合液作为黏膜下注射液治疗直肠小类癌可完整切除病灶和缩短手术时间，且不影响病变完整切除率和并发症，值得推广。