中医药治疗肝癌的作用及机制

张仲男 秦三利 石昕 林静 丁颖 焦丽莎 张渊厚 韩斌孝 宋文

甘肃省医学情报研究所，甘肃 兰州730050

肝癌主要以原发性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）为主，约占80%，是起源于肝细胞或肝内小胆管上皮细胞的恶性肿瘤。我国乙肝病毒感染人数多，加之饮酒、饮食等因素使肝癌高发，占全球肝癌发病的55%。目前主要以手术治疗为主，介入治疗、靶向药物治疗、化疗及免疫治疗等多种治疗方法发展很快，但因肝癌起病隐匿、进展快，多数患者确诊时已失去手术机会，仅9%～27%的患者能行手术切除［1］，5年生存率不高。中医药在控制肝癌病情进展、改善症状、延长生存期、提高生活质量、防止复发转移、发挥增效减毒等方面具有独特优势，是肝癌综合治疗中不可或缺的方法，其作用机制非常复杂。本文概述中医药辅助治疗肝癌的作用及相关机制。

1 对放化疗的减毒增效作用

中药联合放化疗可以减轻恶心、呕吐等胃肠道反应和骨髓抑制，也可提高药物对癌细胞的敏感性，减毒增效，发挥抗癌作用。Meta分析显示［2］，三维适形放疗联合中药可明显改善肝癌患者治疗有效率和疾病控制率，提高KPS评分，改善CD4+和CD4+/CD8+，改变半年、1年及2年生存率，降低胃肠道反应和骨髓抑制发生率。郑夺等［3］研究发现，苦豆子多糖联合环磷酰胺能不同程度升高肝癌腹水荷瘤小鼠胸腺指数、脾指数、外周血白细胞计数及骨髓有核细胞计数，使环磷酰胺和顺铂的抑瘤率可提高20%～30%。黄芪皂苷Ⅱ能提高肝癌细对顺铂的敏感性［4］，人参皂苷Rg3可提高索拉非尼敏感性［5］，抑制肝癌细胞增殖。

2 防治并发症

2.1 控制脾功能亢进，消减腹水 肝癌发展至中晚期多伴有脾功能亢进、腹水。腹水在中医上属于“肝积”“肥气”“积气”，中医学认为肝癌晚期腹水多由于脾失健运，气血水液运行不畅，水积于腹形成，应采取行气、活血、利水的治疗方法，活血化瘀类中药发挥重要作用，文献报道已有多项治疗肝癌腹水的中药组方专利。中药内服结合外敷、中药保留灌肠结合腹水超滤回输或芒硝敷脐［6-8］治疗，均取得良好效果。李志路等［9］临床对照研究发现，肝动脉化疗栓塞（TACE）、脾动脉部分栓塞联合活血化瘀类中药，能够明显升肝癌并脾功能亢进患者外周血细胞水平，改善肝功能，有效控制脾功能亢进。2.2 缓解疼痛 美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）将疼痛定义为：与实际或潜在的组织损伤或类似损伤相关的感觉和情绪体验，是恶性肿瘤患者最常见、最难耐受的症状之一，由肿瘤本身或与治疗有关的精神、心理、社会因素造成。统计数据显示，60%～90%的肝癌患者有疼痛症状，严重影响其生活质量。研究显示［10］，脊髓背角胶质细胞激活以及功能增强参与了多种实验动物的癌痛形成，在诸多动物癌痛模型中，脊髓背角胶质细胞活化，细胞表面受体蛋白表达发生变化、神经活性物质合成或释放增多，影响感觉神经元突触传递效能，可能是癌痛发生与持续的重要机制之一。肝癌引起的疼痛往往强烈而持久，在西药“三阶梯”治疗基础上结合中医药穴位外敷可辅助控制癌痛。常选用穴位有肝俞、期门、日月、章门穴，方法包括膏药、散剂穴位贴敷，酊剂外涂、喷擦。一项中药外敷治疗肝癌的系统评价显示，方药规律中出现频次较高的三味中药是乳香、没药、延胡索，常用的药对有“乳香、没药”“延胡索、没药、乳香”和“大黄、黄柏”等，中药外敷联合三阶梯止痛的疗效及安全性优于单纯三阶梯止痛，提示中药外敷可辅助治疗肝癌癌痛 ；八宝丹胶囊也可以改善TACE术后疼痛的发生［12］。当然，中医药在癌痛临床治疗中还存在较多的诸如自拟经验方、缺乏精准有效且可以推广的外敷药剂、外敷穴位不定、样本量不足够大、疼痛程度不一、无法确定级别等问题。

3 联合动脉化疗和/或栓塞治疗

TACE治疗是中晚期肝癌治疗的一项重要方法，化疗药物通过供血血管直达瘤体或借助栓塞血管使瘤体缺血坏死，中药有效成分介入制剂治疗肝癌，具有并发症少、肝功能损害和骨髓抑制较轻等优势，临床效果良好。丁海斌［13］发现，中药复方红豆杉胶囊联合TACE对HCC近期总有效率达81.97%，高于TACE组的52.46%；对白细胞计数、谷丙转氨酶、甲胎蛋白水平影响也均优于单纯组，随访1年复发率为19.67%，低于TACE的54.10%。王波等［14］观察了参麦注射液联合TACE的疗效，发现观察组的肝癌组织血管内皮生长因子和微血管密度表达、疲劳和恶心呕吐缓解情况、咳嗽、呼吸困难和胸痛症状评分、躯体功能和情绪功能以及整体生存质量均优于TACE组。八宝丹胶囊联合TACE治疗巴塞罗那分期（BCLC）B期原发性肝癌，可在一定程度上减少TACE术后疼痛发生，改善术后肝损害，延长疾病进展时间［12］。中药温阳解毒方联合TACE对中晚期肝癌的近期疗效显示，尽管两组肿瘤缓解率和稳定率、生存率差异无统计学意义，但中位生存期、肝功能指标、甲胎蛋白水平、KPS评分显著优于对照组；术后3个月肝外转移灶低于对照组［15］。吴君［16］的系统评价显示，抗癌平丸联合TACE治疗中晚期肝癌可以改善患者的近期疗效，提高生存率和生活质量。

4 抑制转移，延长生存期和改善生存质量

晚期肝癌患者失去手术机会，也常常不适放化疗，中药可以缓解其临床症状，改善生存质量，也可以起到抑制癌细胞扩散、转移的作用。一项回顾性队列研究发现，基于辨病与辨证相结合的中医药综合治疗联合TACE对原发性肝癌BCLC分期C期病例，患者中医药暴露程度越高，生存期越长［17］。万芳等［18］对白芨多糖载纳米粒对肝癌小鼠抗肿瘤活性进行了实验研究，与紫杉醇对比，发现抑瘤率、肝脏指数降低幅度、脾脏指数和胸腺指数升高幅度等指标均显著优于紫杉醇，具有较强的抗肿瘤活性。苦参碱可以直接靶向基质金属蛋白酶-9抑制HCC肺转移，是一种有希望抑制肝癌转移的抗癌剂［19］。

5 中药抗肝癌的相关作用机制

5.1 抑制癌细胞增殖、阻滞细胞周期及诱导其凋亡抑制肝癌细胞增殖、阻滞细胞周期和诱导其凋亡，是中药治疗肝癌的重要作用机制。多种中药单体或中药活性成分可以抑制肝癌细胞增殖和诱导其凋亡，包括苦参碱、苦参素、黄芪素、丹参酮、白藜芦醇等及其组方。研究发现华蟾素注射液可明显抑制人HepG2肝癌细胞增殖，阻滞于G0/G1期［20］，丹参酮ⅡA也有类似作用；半夏醇提取物与人肝癌HepG2细胞体外共培养后，抑制细胞增殖及周期调控相关蛋白cyclin D1、c-myc和β-catenin的表达，使HepG2细胞阻滞于G0/G 1期，且随剂量增加抑制作用增强［21］。苦参碱诱导细胞停滞和凋亡，并恢复HepG2细胞株中miR-122的表达［22］。健脾化瘀方对肝癌细胞增殖、侵袭有明显的抑制作用，可诱导肝癌细胞凋亡，促进肝癌术后休眠［23］。

5.2 抑制相关信号通路 中药作用于肝癌细胞可使通路中相关活化酶或酶原激活物表达降低，抑制酶活性增加。苦参碱可抑制肝癌HepG2和Huh7细胞增殖、克隆形成以及肝癌干性基因CD90、EpCAM和CD133表达，可能与抑制AKT/GSK3β/β-catenin信号通路、降低β-catenin转录活性有关［24］；大鼠模型中苦参碱阻滞早期肝细胞癌样损伤发生可能是通过调节Notch通路活性实现的［25］。苦参素抑制肝癌Bel-7404细胞增殖机制可能与MAPK信号通路有关［6］，其体外抑制人肝癌细胞HepG2增殖、侵袭和迁移能力，可能与上调E-cadherin表达和下调CD44表达相关［27］。Chen K等［28］研究发现，黄芪素抑制MH-CC97H细胞中ERK信号通路，使其基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、MMP-9和尿激酶型纤溶酶原激活物表达降低，同时增加金属蛋白酶-l（TIMP-1）、TIMP-2的表达，从而抑制肝癌细胞侵袭和转移。Ren X等［29］报道丹参酮ⅡA诱导肝癌细胞凋亡与mi R-30b-p53-PTPNlI/SHP2信号通路有关。

木蝴蝶总黄酮及木蝴蝶苷B在提高肝癌患者生存质量，延长患者生存周期上显示出独特的优势，体外研究发现其具有很好的抑制肝癌细胞增殖和迁移、促进细胞凋亡作用，可能与调节PI3K/Akt信号通路、p38 MAPK信号通路、TGF-β号通路中相关分子靶点有关；其也对肝癌大鼠体内代谢物有一定调节作用，可能与氨基酸代谢、能量代谢、Ca2+信号通路、MAPK信号通路等途径有关［30］。

5.3 抑制异常表达的miRNA micRNA作为抗肝癌的作用靶点，中草药活性成分通过调节肝癌细胞产生的micRNA，抑制肝癌发生发展。如白藜芦醇可以下调miRNA-151表达抑制肝癌细胞HepG2增殖 ，还可以下调miRNA-21、miRNA-17、miRNA-25、miRNA-26a、miRNA-92a-2、miRNA-181a2、miRNA-103-2、miRNANA-103-1等过表达的癌基因型miRNA［32］，抑制肝癌发生发展。姜黄素与miRNA-21结合，提高靶基因PDCD4表达水平，促进细胞凋亡，发挥抗肝癌作用［33］。苦参素在体内不仅可以抑制人肝癌耐药移植瘤的生长，还可提高人肝癌耐药细胞对化学药物的敏感性，可能是通过抑制miR-181a实现的，而miR-181a在体内环境中可以促进人肝癌耐药移植瘤的生长，提高人肝癌耐药细胞的多重耐药性［34］。

5.4 诱导肝癌细胞自噬 细胞自噬是细胞在能量缺乏或外界刺激等作用下的自我降解过程。中药及其成分诱导肝癌细胞自噬，宋亚刚［35］总结为四个方面，即诱导杀伤性自噬抑制肝癌细胞增殖、抑制保护性自噬抗肝癌细胞增殖、诱导保护性自噬和诱导效应不明自噬。不同中药及其成分的作用机制也不尽相同，如诱导杀伤性自噬，对于肝癌细胞系HepG2，黄连素通过细胞自噬抑制细胞体外迁移［36］，白藜芦醇通过PI3K/Akt信号通路诱导自噬，抑制细胞增殖［37］，葡萄籽原花青素诱导癌细胞自噬性死亡和凋亡，抑制其生长［38］，这是中药诱导肝癌细胞自噬的主要途径。抑制保护性自噬的抗肝癌细胞增殖方面，黄芪皂苷Ⅱ通过PI3K/Akt/mTOR通路抑制保护性自噬，提高肝癌细胞对顺铂的敏感性［4］，人参皂苷Rg3通过提高索拉非尼敏感性［5］实现抗肝癌细胞增殖。诱导保护性自噬方面的中药及成分有苦参碱、姜黄素、大黄素、槲皮素、枸杞多糖等，通过减少细胞凋亡和抑制自噬、显著抑制细胞周期、促进细胞凋亡。诱导效应不明的自噬主要为复方制剂，如复方苦参注射液、扶正抑瘤汤等。

5.5 对化疗耐药细胞的影响 中药可影响靶向药物的耐药，提高药物疗效。临床观察发现索拉非尼配合辨证中药可以降低肝癌靶向药物治疗的耐药情况。实验研究提示，白花丹素对肝癌索拉菲尼耐药细胞HepG2R增殖和凋亡有影响，能明显改善肝癌对索拉菲尼的耐药，其机制可能与升高耐药细胞中活性氧水平有关［39］。苦参素对人肝癌细胞耐药株HepG2/ADM裸鼠移植瘤中耐药蛋白P-gp有影响［34］。

5.6 调节免疫功能 调节免疫功能也是中药辅助治疗肝癌的重要作用机制之一，通过增强免疫功能，更有利于放化疗的顺利实施。一项系统评价研究提出，含斑蝥素中药制剂如复方斑蝥胶囊、去甲斑蝥素、复方斑蝥、合去甲斑蝥酸钠、康赛迪胶囊、斑蝥酸钠维生素B6注射液、艾迪注射液等能提高肝癌患者CD3+、CD4+、NK细胞水平及CD4/CD8比值，增强患者免疫功能 。

总之，中医药抗肝癌主要起辅助治疗作用，包括增强放化疗敏感性、防治肝癌本身或治疗过程中出现的疼痛、骨髓抑制等并发症，提高患者的免疫功能，达到直接或间接抗癌作用，主要通过抑制癌细胞增殖，阻滞细胞周期，改善细胞耐药情况，多种途径诱导凋亡而发挥抗肝癌作用的。