嵌合抗原受体T细胞疗法在胰腺癌中的研究进展

（贵州医科大学附属医院 肝胆外科，贵州 贵阳 550004）

胰腺癌是一种有鲜明免疫抑制环境、预后极差、恶性程度极高的消化系统恶性肿瘤，5年生存率不到6%。有相关报告指出，到2030年，胰腺癌将成为恶性肿瘤中致死原因的第2位[1]。胰腺癌的高致死率与其自身的免疫抑制微环境及肿瘤内T细胞的浸润率明显降低有着密不可分的关系。正是因为胰腺癌自身的特殊免疫环境，使得T细胞的生物活性异常，肿瘤细胞免疫逃逸，免疫检查点异常等情况纷纷出现。后来研究者们发现，通过靶向增强宿主本身对于肿瘤的免疫力可能会是突破肿瘤的一个方向。得益于过继细胞疗法（adoptive cell therapy，ACT）的启发，嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor-modified T-cell，CAR-T）疗法就此诞生。CAR-T是指提取患者外周血内的T细胞，在体外由基因工程技术编码CAR基因，将其通过病毒等载体嵌合在T细胞上再回输入患者体内的一项免疫治疗新技术，是继传统手术、放化疗以外的新型抗肿瘤免疫疗法，并有望在未来成为最大的“肿瘤克星”。

1 CAR-T疗法简介

1.1 CAR-T的组成

T细胞是肿瘤免疫反应的关键效应因子，在免疫缺陷环境中生长的肿瘤具有较强的免疫原性，缺少T细胞浸润的实体瘤通常具有较差的预后意义。CART疗法则是很巧妙地运用这一特征，体现了从经典免疫学到合成细胞疗法的转变，研究者们通过疾病本身对T细胞进行改造，将选定抗原嵌合到T细胞上，从而改变了T细胞的路径及用途，并最终改变其代谢和生物效应。嵌合抗原受体（CAR）的组成部分是铰链区（负责形成正确的构像，形成二聚体）、胞内信号传导区域（负责转导T细胞的活化信号）、胞外抗原识别区域以及跨膜结构区域；而胞外的肿瘤抗原结合区域通常是由抗原识别区域的单链可变片段（single chain variable fragment，scFv）决定的，scFv决定了CAR的特异性，当T细胞遇到特异性肿瘤抗原时，scFv段便会与肿瘤抗原结合，而后直接激活大量T细胞以及刺激大量细胞因子的分泌，使其对肿瘤细胞直接进行攻击杀伤。

1.2 CAR-T的设计及发展

早期T细胞的小鼠和人体实验，研究者们都是针对功能细胞本身以识别、纯化和扩增来杀死肿瘤细胞，也有学者在上述研究中，进行了部分升级，如避免毒性的产生、减少免疫系统对其生物学功能的抑制等来进一步探索。此类过继细胞治疗方法包括使用供体白细胞输注（DLI）、使用淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）、肿瘤浸润的淋巴细胞（TILs）和病毒特异性T细胞（VSTs）等，但这些早期的疗法都是依赖于宿主自然产生的免疫细胞，这便与本次论述的新型T细胞疗法形成了鲜明的对比。

目前CAR-T的发展已到了第五代。（1）初代的CAR-T只包含一个胞外配体结合区域，例如有一个针对scFv，以及来自TCR复合物中的CD3ζ信号传导域或Fc受体γ信号传导域[2]，但因为缺乏共刺激信号，无法有效扩增且杀伤效应也不稳定，因此在实验室应用及临床应用中价值有限。（2）第二代CAR比第一代CAR拥有了更强大的体外杀伤能力，同时部分具有分化的能力，其中以靶向CD19的CAR最令人瞩目，它在成人及儿童的急性淋巴细胞白血病 （acute lymphoblastic leukemia，ALL）中有显著的疗效，有相关文献报道靶向CD19的CAR-T用于治疗难治性ALL的完全缓解率可高达90%[3-4]，并于2017年FDA批准其上市用于临床治疗。（3）第三代CAR受体则是在共刺激结构CD28和ITAM 信号链的之间再融合一个二级共刺激分子和4-1BB，产生了一个三重信号的CAR受体，第三代CAR受体改造的T细胞具有更好的效应功能和体内存活时间。但目前研究者多选用二代CAR-T而非三代，原因可能是过多的刺激分子协同作用和过多的嵌合物使生物体内免疫反应过于强烈[5]。（4）有研究者近年来提出了第四代CAR受体的概念，是在第三代CAR的基础上增加了IL-12、IL-15等细胞因子，以强化正向调节T细胞的增殖、杀伤、存活能力[6]。（5）最新的第五代 CAR-T则是以基因编辑技术为基础，设计出了可以避免人体发生免疫排斥反应的基因，并且可以在体外制备异体T细胞，可根据实验和临床的进展随时提供给患者。

1.3 CAR-T疗法的优势

CAR-T疗法的主要优势在于没有主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）的限制，即“MHC非限制性”。正常人体中，T细胞一般处于活性抑制的幼稚状态，只有当T细胞受体识别巨噬细胞、树突细胞等MHC成分后才会被激活，T细胞的这种特性被称为“MHC的限制性”，由此可见MHC是免疫系统区分本身和异体物质的基础。而CAR结构则可使T细胞越过MHC直接识别肿瘤细胞并且获得共刺激信号，则CAR可以巧妙地越过许多肿瘤细胞免疫逃避的机制。其次还有许多其他优点，如：（1）降低了患者排斥反应的发生率；（2）靶点选择范围很广，不仅可以利用肿瘤蛋白抗原，也可以利用多糖以及脂类非蛋白质抗原；（3）定位精准，回输到体内后将有效识别肿瘤细胞，激活并且增殖，以形成持续的肿瘤杀伤效应；（4）应用范围广泛，一种肿瘤抗原大多数情况在多种肿瘤细胞中都有表达，因此针对某一靶点抗原的CAR-T细胞构建成功后，可应用至多种肿瘤细胞中，诸如上述等许多优点，研究者们开始发现这项技术逐渐为抗肿瘤的现况带来了新的曙光。

2 CAR-T疗法在胰腺癌治疗中的应用

2.1 胰腺癌的肿瘤抗原表位

学者们一直探索的理想肿瘤抗原表位是在癌细胞中高度表达的肿瘤特异性抗原，然而到目前为止实体瘤中发现的抗原都是肿瘤相关抗原，这类抗原在其他正常组织中也会有表达，这就会让靶向治疗存在一个很大的风险，即“脱靶效应”。因此选择一个合适的肿瘤相关抗原，同时不断探索胰腺癌的特异性抗原变得尤为重要。胰腺癌的癌细胞表面拥有许多不同的肿瘤相关抗原表位，以下是目前开展研究的几个颇有突破的靶点：

2.1.1 B7-H3：又名CD276，是一个在细胞表面表达的免疫检查点分子，能下调T细胞的生物活性及自然杀伤细胞的细胞毒活性，有明显的免疫负调节作用。B7-H3在正常组织中的表达很少，而在很多恶性肿瘤中的表达异常升高。且与胰腺癌、前列腺癌、肺癌等恶性实体瘤的预后相关[7-8]，因此是一个强有力的免疫治疗新靶点。Du H团队2019年在发布了一项研究成果[9]：靶向B7-H3的CAR-T细胞，能够明显抑制胰腺导管腺癌细胞在体外的生长。随后他们在小鼠体内进行了实验，发现B7-H3-CAR-T细胞同样能够明显抑制胰腺癌细胞的生长，小鼠的存活率达到了100%，并且没有检测到相关的毒副作用。

2.1.2 间皮素（mesothelin，MSLN）：是一种涉及肿瘤侵袭的细胞表面抗原，在间皮瘤、胰腺癌、肺癌、乳腺癌和其他癌症中高度表达。MSLN在大多是胰腺癌中都高度表达，且只在心包膜、腹膜和心膜腔中有少量表达，因此是一个值得探究的靶点[10]。2015年，宾夕法尼亚大学完成了一例meso-CAR-T靶向治疗胰腺导管腺（PDAC）癌者的临床试验（NCT01897415），实验控制了患者的肿瘤生长，但由于移植物抗宿主反应（graft versus host reaction，GVHR），降低了CAR-T治疗效果，所以控制肿瘤生长的时间非常短暂[11]。2018年宾夕法尼亚大学的研究团队又发表了一项临床实验报告[12]，评估了6例使用了meso-CART靶向治疗的难治性PDAC转移复发患者，患者每周静脉注射3次meso-CAR-T细胞，共注射三周，所有患者均未出现细胞因子释放综合征或神经毒性症状，也无剂量限制毒性反应，其中2例患者的无进展生存期分别为3.8和5.4个月，3例患者的总代谢活跃体积（metabolic active volume，MAV）保持稳定，1例患者经活检证实中叶素表达下降率为69.2%。因此间皮素靶向的CAR-T治疗也许可以作为一种探索PDAC免疫生物学的新工具，指导有效的T细胞免疫治疗开发研究。另外Watanabe等[13]发现，结合细胞因子介导的溶瘤腺病毒增强CAR-T细胞治疗有明显的正向效果，将meso-CAR-T与表现TNF-α和IL-2的溶瘤腺病毒结合，可以增强抗肿瘤作用，使肿瘤浸润淋巴细胞明显增加且T细胞功能明显增强；生存期延长。

2.1.3 成纤维活化蛋白（fibroblast activation protein，FAP）：是活化的成纤维细胞膜上面一种II型膜整合糖蛋白，FAP高表达于绝大多数人上皮肿瘤间质中的成纤维细胞CAF表面，在胰腺癌、乳腺癌、胃癌、神经胶质瘤、胰十二指肠腺癌、子宫颈癌等多种恶性肿瘤细胞中可检测到表达，在人体绝大多数正常组织中未见表达[14]。FAP促进了肿瘤生长、侵袭、浸润、转移，因此以FAP为靶点的免疫治疗逐渐进入人们的视野。Gunderson等[15]在小鼠胰腺癌模型中使用了小分子抑制剂UAMC-1110来靶向攻击FAP，并尝试敲除FAP基因和大肠杆菌-半乳糖苷酶后发现，FAP的丢失与抗原特异性肿瘤T细胞浸润有关；同时也发现靶向FAP和CAFs联合放疗能够增强抗肿瘤T细胞的浸润和功能，但这并不能获得足够的生存期。虽然结果不尽人意，但是这却这给CAR-T靶向FAP治疗胰腺癌的研究提供了一个全新的思路。

2.1.4 前列腺干细胞抗原（prostate stem cell antigen，PSCA）：是一个含有123个氨基酸的糖蛋白，最初发现于前列腺癌中，具有较高的肿瘤抗原特异性，有研究发现其过表达于胰腺癌的表面[16]。但也有相关研究表明，PSCA在正常的胰岛细胞中也有表达[17]。Wente等[18]通过胰腺癌小鼠模型实验证实了抑制PSCA的抗体1G8能够抑制胰腺癌肿瘤的生长；同时证实了抑制PSCA的抗体在胰腺癌异种嫁接模型中能使肿瘤体积明显缩小，也能减缓肿瘤的进展。关于CAR-T靶向PSCA在胰腺癌上的研究目前还尚少，也许这将会是一个值得学者们继续探究的新免疫治疗方向。

2.1.5 黏蛋白分子（MUC1）：是一种与肿瘤的发生、侵袭、转移密切相关的肿瘤抗原。有报道称在胰腺上皮内瘤变（Pan IN）的不同阶段都有检测到MUC1的异常高水平表达[19]。Posey AD Jr的团队[20]用Tn-抗原特异性的单抗5E5进行CAR-T的构建，再对MUC1阳性的胰腺癌细胞株进行了试验，发现抗-Tn-MUC1-CAR-T细胞在胰腺癌的异种移植模型中表现出了明显的靶向性细胞毒性，并且成功控制了肿瘤的生长。Wei等[21]尝试了将PSCA靶向CAR-T联合MUC1靶向CAR-T同时对非小细胞肺癌细胞系进行试验，发现联合后可以有效抑制小鼠肿瘤的生长，证明了两者可以协同清除肿瘤细胞。Yazdanifar M等[22]在2019年新发现了利用一种新的单克隆抗体TAB004的可变片段构建CAR-T，可以特异性地与胰腺癌表面的MUC1结合，显示出了强大的杀伤活性，然而并不会结合或杀死正常的上皮细胞；他们进一步证明了tMUC1-CAR-T细胞在体内可以也控制原位胰腺肿瘤的生长。这些都提示了MUC1-CAR-T有望成为胰腺癌CAR-T治疗中的新一代技术。但黏蛋白表达谱是近年来才发现的新肿瘤标志物，除MUC1以外的其他黏蛋白如，MUC4、MUC5、MUC6等都还需进一步的研究。

2.1.6 HER2：又称人表皮生长因子受体-2，是一类抑制肿瘤凋亡，促进肿瘤增殖，增加肿瘤侵袭力，促进肿瘤血管生长的癌基因。目前已有相关研究证实[23]，HER2在胰腺肿瘤中有表达且其具有相当大的异质性。Raj等[24]近期发现在IV期PDAC患者（其中包括严重的肝、肺转移的患者）来源的异种移植模型中使用靶向HER2可调节CAR-T细胞，发现靶向HER-2的可调节CAR-T细胞对晚期PDAC患者的肿瘤侵袭和转移有效，单次注射就足以引起持久的缓解，继续注射10～14次后可以使肿瘤生长缓解。这些数据都验证了也许靶向HER2 CAR-T细胞可以作为强大的抗癌工具。

2.1.7 EGFR：又称表皮生长因子受体，在肿瘤细胞中呈现过度表达，在正常细胞中也有表达。2017年Muzumdar等[25]指出90%胰腺癌患者都会过表达EGFR，这也为EGFR作为新的CAR-T治疗靶点提供了新思路。而后也有学者证实了靶向EGFR的CART细胞疗法在针对难治性胆道癌中的临床实验结果是安全有效的[26]，在进行实验的17例患者中，1例患者获得了完全缓解，10例达到了疾病稳定状态，同时也证实了靶向EGFR的CAR-T细胞疗法中，Tcm细胞（中央记忆型T细胞）的聚集可以预测临床反应。

2.2 CAR-T疗法治疗胰腺癌存在的阻碍

实体瘤特别是胰腺癌中的CAR-T细胞相较于各类恶性血液肿瘤，仍然面临着许多的阻碍。开展CAR-T研究需要考虑到几个方面：（1）能够克服胰腺癌微环境；（2）靶点的选择必须具有特异性；（3）能够准确定位肿瘤组织；（4）在胰腺癌肿瘤中存活率可观；（5）能够持续增殖扩增；（6）无严重的毒副反应，对体内正常组织不能造成致命损伤。综上来看，CAR-T细胞疗法在临床上还面临着许多的挑战。

2.2.1 肿瘤微环境：肿瘤微环境是在实体瘤的发展和形成过程中，肿瘤细胞及其形成的免疫抑制分子、免疫抑制细胞等相互作用，形成的一个利于肿瘤细胞生长发育的免疫抑制环境。在这种环境中，肿瘤细胞可以逃避机体自身的免疫攻击产生免疫逃逸。肿瘤微环境的组成是由三部分组成的：（1）基质，包括基质细胞和细胞外基质；（2）细胞，包括肿瘤细胞、免疫细胞等；（3）细胞因子，包括细胞因子和免疫调节因子等[27]。胰腺癌中富含具有免疫抑制作用的肿瘤微环境，为胰腺癌的发生、发展和转移都创造了有利条件。2019年美国麻省理工学院的研究人员发现[28]，进一步缩小微型抗体可以获得纳米抗体（nanobody），基于纳米抗体的CAR-T在突破各种肿瘤微环境中都有可观的表现，通过在两种不同的黑色素瘤小鼠模型中进行实验，发现nanobody-CAR- T细胞能够显著减缓肿瘤生长，改善了小鼠的存活率并且没有过多的毒副作用，同时他们也发现靶向EIIIB蛋白的CAR-T可以减少肿瘤中的血液供应、损伤肿瘤血管、抑制微环境的免疫效应、并且让癌症药物更加具有渗透性。这一全新的视角，基于nanobody-CART细胞，或许能够成为一种全新的模式用以突破肿瘤微环境的鸿沟。同年麻省理工学院的另一研究团队又提供了一个全新的视角[29]，发现通过人为增加有肿瘤抗原的分子疫苗，使CAR-T大量活化且离开淋巴结，进入肿瘤细胞，大幅提高CAR-T在肿瘤中的杀伤效率，这在克服肿瘤微环境的抑制难题里也是一大突破。

2.2.2 细胞因子释放综合征：细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）也就是“细胞因子风暴”，是CAR-T细胞疗法常见的急性不良反应。目前有学者认为，CRS是在CAR-T细胞作用于靶抗原后迅速被激活、增殖而后免疫系统被活化，多种细胞因子如：IL-6、IL-10等瞬间大量释放所引起的全身性免疫反应[30]。CRS的临床表现以低血压、低氧血症、呼吸困难并伴有高热为主，严重的CRS其血流动力学也会受到影响[31]，导致毛细血管壁异常或凝血障碍，甚至会引发弥漫性血管内凝血。通过基因工程，给CAR-T基因“装置”一个可控基因，则可以有效避免负性细胞效应的发生，在出现急性毒性的时候，可以有效及时地清除CAR-T细胞在体内的存留。近期有学者[32]发现达沙替尼这种酪氨酸激酶抑制剂可以阻断CAR-T细胞磷酸化，它扮演着CART细胞“开关”的角色用于控制CAR-T进入体内后的生物活性，给输注了CAR-T细胞的小鼠服用达沙替尼后，有70%的小鼠没有发生CRS，有25%发生了CRS但却存活了。目前CAR-T细胞治疗胰腺癌仍然处于临床试验阶段，如何深度了解CAR-T治疗后的CRS并且正确处理它，也是我们今后在胰腺癌研究中需要努力和关注的方向。

2.2.3 脱靶效应：现阶段研究发现的肿瘤特异性抗原较少，所以CAR-T细胞识别结构区域绝大多数会识别肿瘤相关抗原，近而导致许多正常组织的损伤。文献报道，一例患者在应用CAR-T细胞治疗5 d后因多器官正常组织表达相关抗原引起的脱靶效应而导致死亡的案例[33]。为了最大限度解决CAR-T细胞的脱靶效应，来自哈佛医学院和麻省总医院的学者们近期发现了一种双特异性T细胞接合器“BiTE”，经过处理后它可以同时靶向两个分子，研究团队将BiTE通过基因工程技术与CAR-T嵌合后再输注进植入人脑胶质瘤细胞的小鼠体内，让其靶向T细胞表面抗原的同时也靶向肿瘤细胞表面的EGFR，经过3周时间竟有80%的小鼠表现出了完全缓解，且嵌合了BiTE的CAR-T细胞只会局部杀伤肿瘤细胞，并没有影响其他表达EGFR的正常组织[34]。

2.2.4 实体瘤组织的障碍：CAR-T细胞通过外周血进入实体瘤的过程中，由于实体肿瘤本身的组织致密，特别是其微环境中的细胞外基质还有血管的复杂性等因素，这些都可能导致进入瘤体内的CAR-T细胞的数量和活性大打折扣，从而对治疗的效果也有很大的负面影响。有学者[35]在2018年设计出了一种可以同时表达IL-7和CCL19的CAR-T细胞，以促进T细胞增殖、维持T细胞稳定的同时还召集大批外周血中的T细胞和树突细胞进入瘤体的淋巴组织，这样便大大增强了CAR-T细胞在实体瘤中的存活时间和杀伤肿瘤效应。

3 CAR-T疗法技术改良的新进展

目前CAR-T技术的安全性和其限制性，还在一定程度上阻碍了此项科学技术的发展。科学家为此也开发了多种改良的CAR-T技术以提高其免疫反应安全性，根据其效应的机制原理及上文综述，总结可将近年来CAR-T技术的进展大致分为三类：

3.1 及时清除CAR-T细胞的残留

将“自杀基因”整合到T细胞中，在这种装置下，一个刺激细胞凋亡的分子在不良事件中就可以启动自杀基因来杀死已转导的CAR-T细胞。目前这一领域的初步研究表明，单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSVTK）、iCasp9、突变的人胸苷激酶（mTMPK）、CD20可在供体T细胞中表达[36-39]，且在细胞治疗的早期试验阶段表现出了可观的安全自杀作用。在一项研究中[40]，HSV-TK、iCasp9和CD20的激活都最终体现了有效的T细胞破坏，然而iCasp9和CD20可以立即诱导细胞死亡，而HSV-TK表达的T细胞则需要暴露在更替洛韦中3 d才能充分发挥其作用，而mTMPK转导的细胞在所有的T细胞杀伤率中都体现了较差的反应。目前，只有HSV-TK和iCasp9这两项在进入临床试验中体现了较高的安全性。

3.2 双抗原方案

这类技术的初衷便是以提高肿瘤杀伤的特异性，特别是针对实体肿瘤的特点。如在CAR-T细胞中同时表达CAR和iCAR（抑制性CAR受体）在接触正常组织细胞时CAR-T的活性被抑制，而接触到癌细胞时才会被激活。Fedorov等[41]通过利用PD-1、CTLA-4作为iCARs来表明，装置iCARs可以有效阻止T细胞的激活、增殖和细胞因子的分泌；或是另一种双抗原的方案，2012年Kloss的团队[42]提出这种加入嵌合共刺激受体（CCR）的试验概念，他们成功地改变了T细胞对肿瘤组织的特异性，CAR可以识别目标第一抗原而CCR可以识别第二抗原，只有在目标细胞同时表达这两种抗原才会激活CAR-T细胞的生物活性，大大增加了CAR-T细胞杀伤作用的特异性。Roybal等[43-44]也提出了一个synNotch受体的概念，其研究目的是作为一个全新的细胞-细胞通信平台，从而产生更安全有效的双抗原T细胞，首先当双受体T细胞识别出第一个抗原时，synNotch受体可以释放一种转录因子来控制CAR的表达，而针对第二抗原的CCR使T细胞进入了效应细胞状态，对靶细胞具有高度活化、增殖和细胞毒性状态。

3.3 “装置开关”策略

即通过开关分子选择性的激活CAR-T细胞的存活。研究者Wu的团队[45]在近期提出了一种互补性的正调控方式，成为ON-switch CAR-T细胞，它可以在外源性分子（如AP21967）存在的情况下消除携带同源抗原的靶细胞，其机制是将CAR分成两个部分，在遇到外源性分子的时候两部分进行二聚化，而后完成组装成一个完整的CAR，进而激活CAR-T细胞的生物学活性。这个“开关”的结构就可以通过逐步滴定来调节分子浓度，从而调节T细胞激活的时间或删除一些小分子结构，可以明显减轻CAR-T生物活动中的一些毒性作用。类似的设计，Juillerat的团队提出了一种“瞬态”CAR-T的概念[46]，这种方法是构建一种全新的CAR结构，在铰链域直接进行二聚，并在其中添加了特定的分子结构；而后的试验中这一概念被证实可以用于给分裂CAR结构提供一个基本平台，并为之后的CAR-T细胞工程化发展指出了一条更安全的道路。另一个概念是利用“双功能分子”作为控制T细胞的活性“开关”，双功能分子可以同时结合癌细胞呈递的抗原和T细胞的表面受体。因此，只有其存在时CAR-T细胞才能被激活。有研究提出，双功能分子可以作为一个连接的桥梁，一边连接可有效杀死癌细胞的细胞毒性T细胞，另一边可以连接针对CD3分子的T细胞和在肿瘤细胞表面的相关抗原，从而双重开关激活T细胞，进而有效破坏目标靶细胞[47]。

4 展望

CAR-T疗法在治疗血液系统肿瘤中已取得了不俗的成果，已一跃成为当下肿瘤治疗中最有前景的治疗方式之一，甚至有部分学者认为这将会是未来治愈肿瘤的“最佳选择”。胰腺癌是当代“癌中之王”，因其独特的肿瘤生物学特性和其临床治疗的滞后性，使得胰腺癌逐渐成为了CAR-T治疗的重点对象，且许多针对胰腺癌的新型CAR-T治疗方案已经展露出了非常光明的前景。寻找特异性胰腺癌肿瘤抗原靶点将成为胰腺癌CAR-T治疗的一大突破口，我们应该利用好现代基因测序技术来积极寻找关于胰腺癌的特异性肿瘤生物分子标志，为CAR-T特异性功能设计创造更多的可能性。同时要结合胰腺癌的免疫学特点，联合应用免疫疗法协调解决胰腺癌微环境免疫抑制、抗原逃避等问题，最大限度地扩增CAR-T细胞的生物学活性。我国目前已经成为开展CAR-T临床试验最多的国家，随着CAR-T设计思路和治疗方案的不断创新，CAR-T治疗有望成为胰腺癌治疗的一大“利器”。