新型冠状病毒肺炎患者的消化系统表现及发病机制探讨

严 微 黄会芳 霍丽娟 李变玲

2019年12月以来，湖北省武汉市发现多例不明原因肺炎患者，研究人员在患者标本中分离出一种新型冠状病毒，世界卫生组织(WHO)将其暂时命名为2019新型冠状病毒(2019-nCoV)，由2019-nCoV引起的肺炎命名为新型冠状病毒肺炎(COVID-19)。由于COVID-19的传染性较强，对人们的健康造成了严重威胁。2020年1月31日，世界卫生组织(WHO)将COVID-19列为国际关注的突发公共卫生事件。临床上COVID-19患者多表现为发热、乏力、干咳，重症、危重症患者可有中、低热，也可无明显发热；轻症患者仅表现为低热、轻微乏力等，但有部分患者伴有腹泻、腹痛、肝功能异常等消化系统表现[1]，少数患者以消化系统表现为首发症状[2]，这为临床上诊断COVID-19增加了难度，也增加了人群感染的风险。因此，探讨COVID-19患者的消化系统表现具有十分重要的意义，深入探究其发病机制对于寻求COVID-19的有效治疗策略至关重要。本文就COVID-19患者的消化系统表现及发病机制的相关研究进展作一综述，希望能够为COVID-19的基础研究提供参考。

1 COVID-19的消化系统表现

1.1 胃肠道症状

COVID-19患者的胃肠道症状表现为食欲下降、腹泻、恶心、呕吐、腹痛，部分患者以腹泻为首发症状[2]，部分重症患者发生消化道出血[3]。方丹等[4]的研究纳入了305例COVID-19患者，其中201例患者(危重患者20例和非危重患者181例)能回忆起始症状；79.1%(159/201)的患者于起病后 1～10 d 开始出现消化道症状，包括食欲下降(50.2%，101/201)、恶心(29.4%，59/201)、呕吐(15.9%，32/201)、腹痛(6.0%，12/201)，危重型患者(85.0%，17/20)出现消化道症状的比例较非危重型患者(78.5%，142/181)高；295例患者记录了腹泻症状，49.5%(146/295)的患者于起病后1～8 d出现腹泻，可持续1～14 d，腹泻次数最多达9次/d，部分患者为稀水便；105例患者服用奥司他韦和(或)阿比多尔后其中58例(55.2%)发生腹泻；排除药源性腹泻后，推算非药物相关性腹泻约占22.2%，且绝大多数符合病毒性腹泻特征。Wang等[2]的研究显示，138例患者中胃肠道症状占比为：腹泻10.1%、恶心10.1%、呕吐3.6%、腹痛2.2%；重症患者胃肠道症状的发生率高于普通患者，腹痛患者均为重症患者。Guan等[5]收集并分析了全国1 099例COVID-19患者的临床数据，结果显示发生腹泻和呕吐的患者分别占3.7%和5.0%，且重症患者的腹泻发生率高于普通患者。而方丹等[4]的研究显示，危重组与非危重组的有消化道症状患者比例、腹泻发生率相比较，差异无统计学意义，但尚有部分患者未完整记录消化系统症状，部分患者未记录腹泻症状，因此可能使结论存在偏倚。COVID-19患者的胃肠道表现与病情程度是否有关联仍有待总结分析。与成人相似，儿科患者中亦可观察到胃肠道症状[6]，有些患儿以腹泻为首发症状。另有文献报道，腹泻、恶心、呕吐等消化道症状也可能是妊娠期患者的首发症状[7]。

1.2 肝损伤

COVID-19 患者可能会出现不同程度的肝功能损伤，以天冬氨酸氨基转氨酶(AST)和谷氨酸氨基转氨酶(ALT)轻度升高为主，少数伴有轻度总胆红素(TBil)升高，多在病程2周左右出现，重型、危重型患者发生氨基转移酶升高的比例及程度均高于非重症患者。Chen等[8]的研究显示，43.4%的COVID-19患者出现ALT或AST异常，其中1例的ALT(7 590 U/L)和AST(1 445 U/L)水平显著升高；分析来自同一医院的另一项研究数据，发现重症患者ALT水平(29.0～115.0 U/L)明显高于非重症患者(19.5～40.0 U/L)，且AST>40 U/L的重症患者比例(62%)亦明显高于非重症患者(37%)[9]。袁婧等[10]收集并分析了重庆市223例COVID-19患者的实验室检查数据，结果显示重症患者的ALT、AST水平较非重症患者高，且两组的差异有统计学意义。Guan等[5]发现ALT、AST水平升高(>40 U/L)的患者分别占22.2%和21.3%,且重症患者中ALT和AST异常比例高于非重症患者(39.4%比18.2%，28.1%比19.8%)；10.5%患者的TBil水平高于正常值，重症患者异常比例亦高于非重症患者(13.3%比9.9%)，但两组的差异无统计学意义。一项纳入40例COVID-19合并肝损伤患者的研究发现，患者ALT和AST水平多在病程第2 周开始升高[11]。方丹等[4]的研究发现大多数患者的ALT、AST水平轻度升高(40～79 U/L)，中度升高(80～120 U/L)的患者占7.9%和6.3%，仅1例患者 ALT(385 U/L)、AST(588 U/L)水平重度升高(>120 U/L)。COVID-19患者肝脏活组织检查结果显示，肝脏组织有中度微血管脂肪样变性和轻度肝小叶汇管区活动性炎性反应[12]，还存在灶性坏死、微血栓形成等病理学改变[1]。

2 COVID-19消化系统损伤的发生机制

2.1 2019-nCoV的直接损伤作用

冠状病毒是一种有包膜的、非节段的单股正链RNA病毒，广泛分布于自然界。冠状病毒亚科分为α、β、γ、δ 4属，2019-nCoV属于β属，是能够感染人类的第7种冠状病毒。有研究显示，2019-nCoV的基因特征与严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)有明显区别，但与蝙蝠SARS样冠状病毒(bat-SL-CoVZ45)的同源性>85%[1]。冠状病毒颗粒的纤突蛋白(S蛋白)是介导病毒进入细胞的关键成分。在感染细胞的过程中，大多数冠状病毒的S蛋白常被宿主细胞Furin样蛋白酶切割成S1亚基和S2亚基，S1亚基识别并结合于宿主受体，随后病毒细胞膜与宿主细胞膜通过S2亚基的构象变化进行融合。目前学术界普遍认为该病毒在人体作用的蛋白受体是血管紧张素转化酶2(ACE2)。早期研究证实，SARS-CoV、人冠状病毒NL63(HCoV63)均可将ACE2作为靶受体感染宿主细胞[13-14]，而2019-nCoV的S蛋白因含有与SARS-CoV相似的受体结合结构域，故其与ACE2的结合力更高，为SARS-CoV的10～20倍[15]。有研究证实2019-nCoV可通过ACE2进入人体，并指出跨膜丝氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)在此病毒入侵细胞及病毒传播过程中起着不可或缺的作用[16]。

ACE2分布于人体多个组织器官，不仅在心、肺、肾、血管中表达，而且在十二指肠、空肠、肝脏等消化系统中也有表达，故不排除2019-nCoV可能对消化系统造成直接损伤。国内外研究报道COVID-19患者粪便样本2019-nCoV核酸检测阳性[17]；此外，有学者认为粪便样本核酸检测与咽拭子样本核酸检测同样准确[18]；部分患者在呼吸道表现好转及咽拭子样本核酸检测结果转阴后，粪便样本仍呈阳性[19]；这些研究均表明2019-nCoV可感染消化道并损伤胃肠道及肝脏。方丹等[4]的研究显示，22.2%的腹泻为非药物性腹泻，部分患者符合病毒性腹泻的特征。个别危重症患者的肝功能损伤也表现出病毒性肝炎的变化[20]。值得注意的是，张明鑫等[21]应用人类蛋白质表达图谱(HPA)数据库对人体正常组织中ACE2的蛋白质表达情况进行分析，结果显示ACE2蛋白在十二指肠、小肠、胆囊中的表达高于其他组织，肺组织中ACE2的表达相对于消化道组织而言非常低，但呼吸道症状却是COVID-19患者的主要表现。另有文献指出，正常肝组织中ACE2主要在胆管上皮细胞表达，在肝细胞中表达极低[22]。2019-nCoV对消化系统的直接损伤作用仍有待研究。

2.2 药物作用

国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》[1]中明确指出，COVID-19患者的治疗可试用α-干扰素、洛匹那韦/利托那韦、阿比多尔等抗病毒药物，而这些药物可导致胃肠道症状及肝功能异常等不良反应。对合并感染的患者应使用抗生素，临床上常用的抗生素包括头孢菌素类、大环内酯类、β内酰胺类等，常见的不良反应为恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状，这与抗生素导致的肠道微生态失调有关，近三分之一患者为难辨梭状芽孢杆菌感染[23]；部分抗生素还有肝毒性。临床上常将多种药物联合应用，有研究报道COVID-19重症患者中有44%应用抗病毒药物，94%应用抗菌药物，58%应用糖皮质激素，多种药物之间难免发生相互作用[3]。有研究发现，干扰素-α、多索茶碱、莫西沙星联用时，干扰素-α能降低多索茶碱的清除率, 导致其血药水平升高, 高血药水平的多索茶碱可与莫西沙星相互作用, 升高后者的血药水平，而莫西沙星的不良反应包括消化道症状和肝功能异常[24]。方丹等[4]的研究显示，55.2%患者的腹泻发生于服用奥司他韦和(或)阿比多尔后，部分腹泻患者在应用蒙脱石散、益生菌等治疗后症状缓解；肝功能异常的患者在更换某些药物或加用护肝药物后，肝功能也有所好转[20]。上述研究表明，药物不良反应及相互作用在消化系统发病中起着一定的作用。由于患者临床表现的复杂性，尤其是重症、危重症患者常伴有多种慢性疾病，且有各种并发症，故治疗药物的使用及其相互作用更加复杂，药物不良反应发生率也大幅升高。

2.3 细胞因子风暴

细胞因子是由免疫细胞合成、分泌的小分子多肽或蛋白，其很重要的功能是参与免疫及炎性反应的调节。促炎细胞因子与抗炎细胞因子在机体内相互促进或制约，维持促炎和抗炎过程的平衡对于机体保持免疫稳态十分重要，一旦平衡被打破极有可能发生细胞因子风暴。细胞因子风暴是指机体在受到多种因素刺激后，免疫调控网络失衡导致的全身性炎症反应综合征(SIRS)。当病原体侵入靶细胞后，有些细胞产生少量细胞因子，激活机体内免疫细胞，免疫细胞释放大量促炎细胞因子并活化自身，形成正反馈循环。一般情况下，当机体将要清除病原体时，会通过释放抗炎因子等机制来抑制炎性反应，从而恢复免疫调节平衡，但如病原体来势凶猛，则正反馈循环被过度激活，抗炎机制来不及或无法发挥作用，便可诱发细胞因子风暴，对各组织器官进行攻击，肝脏也无法幸免。早期研究表明，SARS、MERS患者血清中促炎因子水平显著升高，COVID-19患者体内促炎细胞因子水平亦明显升高，且重症患者高于非重症患者，说明COVID-19的严重程度可能与细胞因子风暴密切相关[25]，这也可部分解释重症患者发生肝功能异常的比例及程度均高于非重症患者的特点。学术界普遍认为细胞因子在炎症性肠病和病毒性肠病发生、发展过程中均发挥了作用，而有研究发现益生菌制剂可减少促炎细胞因子分泌，可预防细胞因子风暴，从而有效预防肠炎的发生[26]，COVID-19患者加用益生菌制剂治疗后胃肠道症状明显改善似乎也支持此结论。虽然COVID-19患者的消化系统发病机制可能与2019-nCoV引发细胞因子风暴有关，但具体机制尚不明确，有待研究。

2.4 缺氧内环境

COVID-19重症患者多在发病1周后逐渐出现呼吸困难和低氧血症，严重者可进展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、难以纠正的代谢性酸中毒、凝血功能障碍及多器官功能障碍等，这都会使机体处于缺氧状态[1]。肝脏是高度需氧的器官，对氧气的依赖度很高，缺氧可直接或间接损伤肝细胞[27]。缺氧及其导致的细胞内酸中毒、肝细胞变性坏死、氧自由基(ROS)大量产生均可导致肝细胞膜的通透性升高，使细胞内肝酶渗透到血液中，导致血液中ALT、AST水平升高，由于重症、危重症患者的缺氧程度较非重症患者更为严重，故前两者发生肝功能异常的比例及程度均高于后者，COVID-19患者的肝脏活组织检查结果显示存在微血管脂肪样变性和部分坏死灶[1,12]。此外，缺氧还会导致患者出现应激性胃黏膜病变，发生消化道出血[23]。由此可见，缺氧内环境可能也是导致COVID-19患者消化系统损伤的原因之一。

2.5 心理因素

人们面对突发公共卫生事件时会有一定程度的紧张、不安，而COVID-19患者在发病及诊疗过程中产生的负面情绪可能会进一步放大，进而出现不同程度的应激反应。有研究显示精神心理因素与消化不良的临床症状如恶心、呕吐、腹部不适等密切相关[28]，临床上常接诊到由精神心理因素引起消化道症状的患者。COVID-19患者可出现胃肠道症状，除了疾病本身导致的机体损伤及治疗过程中发生的不良反应外，心理因素可能也是重要的影响因素。

3 结语

目前COVID-19正在全球范围内肆虐，严重威胁人类健康及生命，密切关注患者的临床特征，积极探讨其发病机制对于寻找有效的治疗方案具有重要的意义。COVID-19患者的消化系统症状以腹泻和肝功能异常为主，且重症、危重症患者发生肝功能异常的比例及程度均高于非重症患者，其发病机制尚不明确，可能与2019-nCoV的直接损伤、药物作用、细胞因子风暴、缺氧内环境等因素有关。对于COVID-19患者肝损伤的发病机制，多数学者倾向于由物不良反应和全身性炎性反应所致。及时发现患者的消化系统表现，能提高COVID-19的确诊率，降低人群的感染风险，对于疫情防控具有重要的意义。随着COVID-19发病机制研究的不断深入和治疗方法的不断探索，相信在不远的将来COVID-19能得到有效的防治。