原发性醛固酮增多症分型诊断研究进展

钟珊 宋筱筱 徐小红

浙江大学医学院附属第二医院内分泌科，杭州 310009

原发性醛固酮增多症(原醛症)是继发性高血压最常见的病因，是导致心血管事件的独立危险因素，全球患病率约为5%～12%[1]。原醛症分类中最重要的是区分过量醛固酮是否存在单侧优势分泌，即分为单侧原醛症和双侧原醛症，二者治疗方法不同，预后不同[2]。接受手术治疗的单侧原醛症患者的预后优于药物治疗的双侧原醛症患者[3-4]。其中单侧原醛症约占32%[2]。研究表明，接受手术治疗的单侧原醛症患者有2/3可获得完全缓解，但临床上仅有少数患者接受手术治疗[5]。双侧肾上腺静脉采血(AVS)是原醛症分型诊断的金标准，用于临床已有半个世纪[6]。其敏感性和特异性均达到90%以上[2]。但AVS属于一种侵入性、放射性且耗时长的检查手段，其技术要求和费用均较高，全球双侧AVS成功率仅8%到95%不等，不易推广普及，故AVS在国内乃至全球都仅在少数医学中心开展[7-9]。因此，众多学者开始探索AVS的替代方法，包括11C-美托咪酯(11C-MTO)PET/CT、CT的拓展应用、确诊试验的新应用、促肾上腺皮质激素(ACTH)兴奋试验(AST)以及临床预测模型等诸多方法。以下就上述方法的研究进展作一综述。

1 11C-MTO PET/CT

PET/CT主要用于良恶性肿瘤的鉴别，但最近研究表明，PET/CT也可用于原醛症患者醛固酮自主分泌的功能学诊断，这将有赖于新型放射性示踪剂即11C-MTO的使用。11C-MTO对肾上腺具有高亲和力，能与类固醇酶结合，是追踪过量醛固酮来源的代表示踪剂。MTO可同时结合11-β1羟化酶(CYP11B1)和11-β2羟化酶(CYP11B2) 。检查前应用低剂量地塞米松可抑制ACTH依赖性CYP11B1以提高对CYP11B2的敏感性及特异性[10]。11C-MTO的最大标准摄取值(SUVmax)在肾上腺肿瘤和正常肾上腺组织存在差异，其诊断肾上腺皮质起源肿瘤的敏感性为89%，特异性为96%[11]。利用11C-MTO对肾上腺组织的高亲和力，2012年Burton等[12]的一项临床研究(25例单侧原醛症，15例双侧原醛症；均完成了AVS和11C-MTO PET/CT)提示，双侧肾上腺SUVmax比值的切点设为1.25，其诊断单侧原醛症的敏感性为76%，特异性为87%，且若肿块侧SUVmax>17，特异性可达100%。此后，SUVmax比值>1.25成为11C-MTO PET/CT诊断单侧原醛症的常用指标。有研究显示，11C-MTO PET/CT和AVS的一致率为75%(6例/8例)[13]。简言之，在特定条件下(CT提示单侧肾上腺占位且对侧正常)，11C-MTO PET/CT诊断单侧原醛症的特异性与AVS几乎相当，尽管敏感性偏低，但可以认为11C-MTO PET/CT在分型诊断中有一定的作用。然而推广11C-MTO PET/CT进行原醛症分型诊断是不可取的：其一，PET/CT价格昂贵；其二，11C-MTO的半衰期短，仅为20.4 min，仅适用于具备回旋加速器的PET/CT中心；其三，漏诊率偏高。这可能也是导致目前缺乏大样本临床研究的原因。为解决半衰期过短这一问题，Bongarzone等[14]于2019年新合成了MTO类似物——18F-FAMTO，其有望替代11C-MTO成为新的示踪剂，但尚停留于啮齿类动物实验阶段。在我国，PET/CT和AVS费用相当，尽管PET/CT误诊率低，但漏诊率偏高，经济效益和诊断效能方面均不占优势。而PET/CT最大的优势在于非侵入性，故对于年龄>35岁，倾向于单侧原醛症且有手术意愿但拒绝AVS的患者，在充分告知漏诊率偏高的情况下，可以考虑应用11C-MTO PET/CT进行分型诊断。

2 CT

CT在排除肾上腺恶性肿瘤方面具有重要作用，但由于缺乏特异性，无法单独用于原醛症分型诊断，在日本西部肾上腺静脉采血(WAVES-J)研究中，CT与AVS结果的一致率约68%(269/393)[15]。有研究提出双侧肾上腺CT未见异常且血钾正常的原醛症患者为单侧原醛症的可能性小的理论，但该研究还处于初级阶段，需进一步临床验证[16]。一项回顾性临床研究(93例单侧原醛症，29例双侧原醛症，均成功完成AVS和肾上腺CT)拟利用左侧肾上腺肢体宽度与右侧肾上腺肢体宽度之比(L/Rw)进行原醛症分型诊断，数据分析显示，单侧原醛症和双侧原醛症患者L/Rw存在差异(P<0.05)。亚组分析显示，在>55岁的患者中，L/Rw的切点设为1.06时，诊断双侧原醛症的敏感性和特异性分别为75%和82%[17]。2020年该研究团队以诊断单侧原醛症为目的，将L/Rw进一步改进为左右肾上腺体积比(L/Rv)，能达到的最佳约登指数为1.267，特异性可达100%。在>35岁的患者中，能准确发现35.1%(26/74)的单侧原醛症，这部分患者可避免AVS直接行手术治疗[18]。L/Rv的诊断效能优于L/Rw，但L/Rv需要影像学重建肾上腺以计算体积，耗时约1～2 h。尽管L/Rv仅能发现25.8%～41.9%的单侧原醛症患者，但其特异性达100%，即这部分患者可直接手术治疗而无需AVS。而且CT价廉且普及广，有研究表明，CT和AVS的一致率随患者年龄增长而降低，<35岁为90%(27/30)，35～40岁为79%(31/39)，>40岁为69%(198/289)[19]。2016年内分泌学会的指南推荐所有原醛症患者必须完善CT检查，提出年龄<35岁，伴自发性低钾血症，显著的醛固酮高分泌，肾上腺CT显示单侧肾上腺瘤且对侧肾上腺正常的原醛症患者可直接手术治疗而无需AVS[2]。由此可见，CT作为广泛应用的检查，针对青壮年原醛症患者，可单独作为分型诊断工具；但对于>35岁者，常规CT检查的可信度降低，而L/Rv可以在一定程度上弥补CT在35岁以上人群中的不足，有效减少AVS人数，减轻医疗负担。但在L/Rv耗时长尚未得到解决之前，推广应用L/Rv的可能性较低，这需要基于计算机的肾上腺体积切割算法的发展。随着科学技术的进步，L/Rv有望成为分型诊断的辅助手段，有效减少AVS人数。

3 确诊试验

在原醛症的4种确诊试验中，以盐水负荷试验(SIT)的应用最为广泛。有研究提示，卧位SIT明显未被抑制者更可能是单侧原醛症，但被抑制并不能排除单侧原醛症[20]。也有研究认为，卧位SIT后血浆醛固酮浓度(PAC)<300 pmol/L(1 ng/dl=27.7 pmol/L)和醛固酮/肾素比值(ARR)下降可以有效预测双侧原醛症，其敏感性、特异性及阳性预测值分别为48.6%、96.8%及94.7%[21]。但该结论有待后续研究证实：其一，样本量过小，仅包含42例双侧原醛症，33例单侧原醛症；其二，预测指标的测试和验证均在一个数据集完成，外部真实性尚无法考究；其三，评价参数不完善，无法评估诊断的准确性。现有研究仅提示卧位SIT也许可以为原醛症的分型诊断提供帮助，但是相关参数仍需要进一步研究。由于卧位SIT在临床应用广、安全性高且价廉，同时也是原醛症诊断过程中的重要环节，故临床上可以考虑应用上述指标进行双侧原醛症预测，收集数据并对比AVS结果，对该项指标的外部真实性进行验证，同时促进分型诊断新方法的发展。

4 AST

AST建立于1978年，曾用于原醛症和原发性高血压的鉴别，目前这一功能已被其他确诊试验所替代。近年来研究发现，单侧原醛症的醛固酮分泌对外源性ACTH的反应更延迟且更强烈，推测AST可能适用于单侧原醛症的诊断[22-24]。2019年的一项研究(22例单侧原醛症，18例双侧原醛症)，为AST诊断单侧原醛症提供了准确的参数和切点。该研究测量了ACTH推注前、推注后30 min、60 min、120 min的血浆醛固酮和皮质醇，分析得出，推注ACTH后120 min的醛固酮/皮质醇具有较高的敏感性和特异性，受试者工作特征曲线下面积为0.956；当切点设为1.2时，其敏感性、特异性可达95.5%、88.9%[25]。该项研究的不足之处共两点，其一，样本量不足；其二，研究类型为回顾性研究；结论需前瞻性临床研究验证。但AST操作简便、价廉、安全性高，在进一步提高阳性预测值后，有望成为原醛症分型诊断的备选方案。

5 分型诊断预测模型

预测模型呈现方式有3种： 列线图、网页计算器、评分系统。大部分原醛症预测模型由一般资料、实验室化验和影像检查结果组合构成，其中应用较广的是Kupers评分：单侧典型肾上腺腺瘤、血钾<3.5 mmol/L、肾小球滤过率≥100 ml·min-1·1.73m-2，其诊断单侧原醛症的敏感性和特异性为53%和100%[26]。Kupers评分最大的优势在于简便和高特异性，但随后的研究发现其特异性在老年人群下降明显[27]。2018年Kobayashi等[28]纳入了1 936例原醛症患者，建立了诊断双侧原醛症的评分系统：血钾[3.9 mmol/L(4分)；3.5～3.9 mmol/L(3分)]；CT未见肾上腺结节(3分)；基线PAC<210.0 pg/ml(1 ng/dl=1 pg/ml)(2分)；基线ARR<620(肾素单位为ng·ml-1·h-1)(2分)；女性(1分)。该模型的受试者工作特征曲线下面积为0.87，优于Kupers评分(0.790)，且净重新分类指数分析显示该模型优于既往模型。在验证集中，以8分为切点，双侧原醛症的阳性预测率为93.5%。2019年上海瑞金医院建立了更为简便的双侧原醛症预测模型，包含体重指数、血钾水平和肾上腺CT结果的列线图。该模型在验证集的敏感性和特异性分别为86.59%和87.38%，受试者工作特征曲线下面积为0.894，当切点设为0.9时，特异性为100%；进一步临床验证，此模型可发现41.18%的双侧原醛症患者(21/51)且无误诊[29]。综上，Kupers评分的应用人群有所限制，不适用于年长者；Kobayashi评分结论可靠，但研究人群仅限于日本，是否适用于我国尚待进一步研究，相关参数有一定的借鉴意义；上海瑞金医院研究的结论也基本可靠，且受试人群为中国人，更利于在我国推广。现有研究提示瑞金医院的模型可能更适用于我国，其简便价廉且诊断效能佳，同时也表明Kobayashi评分优于Kupers评分，但是尚不能说明瑞金医院模型是否优于Kobayashi评分，这需要进一步的临床研究。

目前，诸多原醛症分型诊断新方法在诊断效能上均无法匹及AVS，但11C-MTO PET/CT、确诊试验、AST、肾上腺CT以及多样化的预测模型均有望在一定程度上减少AVS人数。其中，11C-MTO PET/CT价格昂贵且硬件要求高，尚不推荐临床推广；确诊试验可能有一定帮助，但尚需进一步研究；肾上腺CT新指标L/Rv的应用受限于其耗时长，这有待计算机算法的进步；而AST、Kobayashi评分和上海瑞金医院的列线图操作简便、结论可靠，且后两者不增加额外检查，可以有效地减少AVS人数，同时在尚不具备AVS的医学中心，上述3种方法可为临床决策提供帮助。总之，AVS仍是原醛症分型诊断的金标准，但新的分型诊断方法值得期待。