超剂量用药致尿沉渣中出现阿莫西林-克拉维酸钾结晶1例

付 亮， 唐外姣， 吴海雄

（1.南方医科大学第五附属医院检验医学科，广东 广州 510900；2.南方医科大学珠江医院药剂科，广东 广州 510282）

1 病例资料

患儿，女，10岁，于2018年7月27日至南方医科大学第五附属医院就诊。患儿就诊7 h前无明显诱因出现尿频、尿急、尿痛，伴有1次全程血尿，伴腹痛（脐周为主，可自行缓解）。

入院查体：体温36.6 ℃，脉搏90 次/min，呼吸20 次/min，血压13.3/10.0 kPa（100/75 mmHg），体质量53 kg，咽部充血，双侧扁桃体无肿大。心肺及腹部检查无异常。

2018年7月27日门诊血常规：白细胞计数23.63×109/L，中性粒细胞百分比77.6%，淋巴细胞百分比17.3%，血小板计数518×109/L，红细胞计数5.45×1012/L，血红蛋白148 g/L，高敏C反应蛋白3.3 mg/L。尿常规：隐血“+++”，尿蛋白“+”，白细胞酯酶“++”，白细胞506个/μL，红细胞1 487个/μL。

入院诊断：（1）泌尿道感染；（2）疑急性胃炎。入院完善相关检查后，当晚即给予阿莫西林-克拉维酸钾抗感染治疗，剂量为1 200 mg，3次/d，静脉滴注。

2018年7月28日生化检测结果：钾3.83 mmol/L，钠140 mmol/L，氯化物103.6 mmol/L，总钙2.37 mmol/L，无机磷1.90 mmol/L，镁0.89 mmol/L，总蛋白75.2 g/L，白蛋白43.6 g/L，球蛋白31.6 g/L，白/球比值1.4，总胆红素9.5 μmol/L，未结合胆红素3.0 μmol/L，结合胆红素6.5 μmol/L，丙氨酸氨基转移酶28 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶23 U/L，丙氨酸氨基转移酶/天门冬氨酸氨基转移酶比值0.8，总二氧化碳19.0 mmol/L，尿素4.13 mmol/L，肌酐38 μmol/L，葡萄糖5.05 mmol/L，尿酸365 μmol/L，降钙素原＜0.05 ng/mL。尿常规及有形成分分析：隐血“++”，白细胞酯酶“+”，尿蛋白阴性，白细胞135个/μL，红细胞59个/μL，结晶0个/μL。胸腹部彩超：轻度脂肪肝，双肾、双侧输尿管、膀胱未见明显异常。

2018年7月29日尿常规及尿有形成分分析结果：隐血“+”，白细胞酯酶“+”，尿蛋白阴性，白细胞40 个/μL，红细胞15 个/μL，药物结晶15 个/μL。本例患儿尿沉渣中肉眼可见颗粒细碎状的沙粒样结晶，可溶于盐酸、氢氧化钠，不溶于乙酸，见图1。普通光学显微镜、相差显微镜和暗视野显微镜的镜检结晶形态：细针状、无色长方形透明柱状、长楔形或成束状的针状结晶，成束状的结晶大多边缘紧扎，似麦秆状，束常位于边缘；也可见束于中间的，整体形态似柴捆状、海胆状，见图2、图3。最终确认为阿莫西林-克拉维酸钾结晶。

2018年7月30日中段尿细菌及真菌培养结果：提示大肠埃希菌生长。

2018年8月1日复查血常规：白细胞计数9.7×109/L，中性粒细胞百分比58.4%，淋巴细胞百分比32.0%，血小板计数475×109/L，红细胞计数5.59×1012/L，血红蛋白152 g/L，高敏C反应蛋白2.5 mg/L。复查尿常规：隐血阴性，尿蛋白阴性，白细胞酯酶阴性，白细胞2个/μL，红细胞0个/μL，结晶0个/μL。中段尿细菌及真菌培养：无细菌和真菌生长。

2018年8月2日患儿病情好转，复查血常规、尿常规均正常，痊愈出院。出院诊断：泌尿道感染、脂肪肝。

图1 阿莫西林-克拉维酸钾结晶的肉眼性状及酸碱特性

图2 似麦秆状或柴捆状的阿莫西林-克拉维酸钾结晶

图3 似海胆状的阿莫西林-克拉维酸钾结晶

2 讨论

尿路感染是最常见的一种婴儿和儿童细菌感染。儿童尿路感染与年龄、性别、种族、男性包皮环切情况密切相关，未环切包皮的3个月以下男婴和12个月以下女婴尿路感染患病率最高[1]。目前，超广谱β-内酰胺酶已成为普通尿路感染病原体最重要的耐药机制之一，这些耐药菌株引起的复杂性尿路感染的治疗已成为临床的一大难题。有研究结果显示，阿莫西林-克拉维酸对产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌引起的复杂性尿路感染有良好的治疗效果[2-5]。

本例患儿因尿频、尿急、尿痛7 h伴血尿入院，临床考虑泌尿道感染，入院当晚即给予阿莫西林-克拉维酸钾抗感染治疗，剂量为1 200 mg，3次/d，静脉滴注。入院第2天在患儿尿沉渣中可见细针状、无色长方形透明柱状、长楔形或成束状的针状结晶。尿沉渣中针状结晶常见的有酪氨酸结晶和尿酸钠结晶，本例患儿尿中的结晶需与这2种结晶鉴别。酪氨酸结晶为蛋白质分解产物，形态为略带黑色细针状结晶，成束、成团或羽毛状，见于急性重型肝炎、急性磷中毒、糖尿病性昏迷、白血病、伤寒等患者的尿沉渣中；可溶于盐酸、氢氧化钠，不溶于乙酸；酪氨酸实验阳性[6-7]。本例患儿肝功能正常，无急性重症肝炎等疾病，结晶pH值特性虽与酪氨酸结晶相同，但结晶为透明，酪氨酸实验阴性，故可排除结晶为酪氨酸结晶。尿酸钠结晶为无色或黄色，呈细针状、柱状，两端可呈针状或平整，长短不一，可单独出现，但更多见到聚在一起，呈树杈状、束状或菊花状。光学显微镜下可出现金属样光泽，见于强酸性尿中，加热到60 ℃可溶解，在盐酸中可以转化为尿酸形式[6-7]。本例患儿尿沉渣中的结晶加热到60 ℃不溶解，加盐酸后结晶溶解，未见转化为尿酸结晶，故可排除结晶为尿酸钠结晶。由于本例患儿住院期间仅使用了阿莫西林-克拉维酸钾，未使用其他药物，故可确认该结晶为阿莫西林-克拉维酸钾药物结晶。

本例患儿10岁，体质量为53 kg，根据ABX霍普金斯指南推荐，普通儿童单纯性尿路感染使用阿莫西林的剂量为1 000 mg/d，严重感染1 750 mg/d，极限量为4 000 mg/d[8]。本例患儿入院当晚给予的阿莫西林-克拉维酸钾剂量为1 200 mg，3次/d，按阿莫西林∶克拉维酸＝7∶1计算，使用阿莫西林的总量为3 150 mg/d，已接近极限量。进入体内的阿莫西林-克拉维酸10%左右经肝脏代谢，药物原型及其代谢产物均经肾小球滤过和肾小管分泌排出[8-9]。超剂量用药会导致尿液中药物浓度过高，从而析出药物结晶。因此，本例患儿应减少给药次数或降低单次给药剂量，阿莫西林-克拉维酸钾的规范使用剂量应为875 mg（阿莫西林剂量）（2次/d）或500 mg（阿莫西林剂量）（3次/d）。

如果尿液中大量出现药物结晶，提示药物在输尿管、肾盂等处沉淀，有阻塞尿路的危险，可导致无尿或伴血尿、引起肾脏损伤甚至尿闭。若尿中检出药物结晶，说明药物可能过量使用，应及时报告[7]。目前已有使用头孢菌素类抗菌药物导致上尿路急性梗阻的报道[10-11]。

总之，规范使用抗菌药物是避免尿液中出现药物结晶，导致上尿路急性梗阻的前提，尿沉渣及时发现并正确鉴别药物结晶，可以帮助早期正确诊断药物结晶导致的输尿管梗阻，避免引起肾脏损伤。