黄芪桂枝五物汤治疗糖尿病周围神经病变的研究概况

魏文静，陈 秋

（1.成都中医药大学，四川 成都 610072；2.成都中医药大学附属医院，四川 成都 610075）

糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最常见的慢性并发症之一，其发病率与糖尿病病程相关。有研究显示，DPN 在糖尿病病程5 年时的发病率为30%，在糖尿病病程20年时可高达90%［1］。其早期的临床表现如肢体末端或足部的麻木疼痛感可合并其他糖尿病足高危发展因素引起足部溃疡、坏疽，最终导致糖尿病足的发生［2］。所以DPN 早期的诊断与治疗显得格外重要。基于中药复方多效应、多靶点和多系统的治疗特点，大量研究证明中药汤剂黄芪桂枝五物汤在治疗DPN中疗效突出，既可以有效缓解临床症状、改善患者生活质量，又可以改善血糖、提高受损神经传导速度、降低血液黏稠度等。本文现将近年来黄芪桂枝五物汤在治疗糖尿病周围神经病变方面的临床疗效及现代药理学研究综述如下。

1 DPN的病因病机

DPN 属于中医“消渴病”的变证，根据临床表现多将其归属于“痹证”“痛证”“痿证”“血痹”等范畴。元·朱丹溪在《丹溪心法》中云“消渴肾虚受之，腿膝枯细，骨节酸疼”。现代医家仝小林基于“络病”理论认为，DPN的发生处于糖尿病“郁、热、虚、损”进展过程中的络“损”阶段，并认为其发病的基本病机为气滞血瘀、气血虚弱。方家选教授认为DPN 的发展主要分为三期，其中早期以气阴双虚、瘀血阻络为主，应用黄芪桂枝五物汤和四物汤益气和营，化瘀通络［3］。杨景锋认为气虚血瘀是DPN 的基本病机，并认为脾气虚弱，运化失职，水湿痰浊内生，血行不畅而成瘀血且久病多瘀［4］。有研究证明DPN 患者血液黏稠度较高，存在微循环障碍，其血瘀证所占比例高达70%［5］。总的来说，DPN 的病因病机呈现一个动态变化过程，但万变不离其宗，离不开气虚、血瘀。

现代医学对于DPN 的发病机制尚不完全清楚，有研究表明，高血糖毒性、氧化应激、微血管病变、神经生长因子缺乏以及自身免疫等多种致病因素相互作用可导致神经细胞损伤、神经纤维缺血性脱髓鞘改变，继而出现轴突再生能力下降，神经传导功能障碍。

2 黄芪桂枝五物汤的临床疗效

汉·张仲景的《金匮要略·血痹虚劳病脉症并治篇》指出“血痹阴阳俱微，寸口关上微，尺中小紧，外证身体不仁，如风痹状，黄芪桂枝五物汤主之”，表明该方可用于治疗气虚血瘀、营卫不和之血痹。现代医家及学者常用黄芪桂枝五物汤原方或临证加减治疗DPN，疗效显著。仝小林认为气虚血瘀是DPN 的关键，经方新用，并从络病理论出发运用黄芪桂枝五物汤益气活血通络治疗以凉、麻、痛、胀为主症的DPN，临床效果显著［6］。国医大师刘祖贻用黄芪桂枝五物汤合益气养阴通脉汤治疗DPN 所致的麻木症状，认为麻木乃气血亏虚，脉络涩滞，肌肤不荣所致，治以益气和营、养阴润燥、活血通脉，疗效显著［7］。秦保锋等［8］通过随机对照试验观察黄芪桂枝五物汤治疗DPN 的临床效果，纳入200 名DPN 患者，治疗组和对照组各100例，对照组予常规降糖、营养神经等治疗，治疗组在对照组治疗基础上给予加味黄芪桂枝五物汤，观察周期均为12 周，最终试验结果表明治疗组临床疗效总有效率为93.0%，远远高于对照组的75%，表明加味黄芪桂枝五物汤不仅可以提高腓总神经感觉、运动传导速度，还可以提高DPN 患者的生活质量。白清［9］通过临床研究证明黄芪桂枝五物汤可能通过改善神经传导功能和降低血液黏稠度治疗DPN。

3 黄芪桂枝五物汤的现代药理学研究

陈国铭等［10］通过网络药理学研究发现黄芪桂枝五物汤可能是通过多重作用靶点和机制抑制炎症反应、减少脂质代谢紊乱和促进表皮生长因子来减缓DPN 的发生发展。其中黄芪的主要活性成分黄芪多糖，具有抗氧自由基、拮抗缺氧所导致的神经损伤、增加机体免疫力、保护血管内皮细胞及改善微循环等多种作用，且能抑制醛糖还原酶，对神经细胞代谢、核酸代谢具有良好调节作用。桂枝具有扩张血管、缓解疼痛、改善血糖、抗炎、抗凝、抑制血小板聚集等作用。白芍的主要成分为芍药苷（PF），PF 可通过多个靶点机制降低血糖、抗氧化、镇痛、清除氧自由基，在治疗DPN 中具有潜在的应用价值［11］。生姜能降脂、镇痛、抗炎、抗血小板聚集、抗氧化。诸药合用，通过多靶点、多机制明显改善微循环，修复受损神经，从而改善DPN 患者的神经、血管功能。

4 黄芪桂枝五物汤治疗DPN的作用机制

4.1抗氧化应激反应 氧化应激学说是目前DPN发病研究的热点，其主要机制在于糖尿病高血糖引起的雪旺细胞氧化应激损伤，而减轻氧自由基损伤可预防或逆转高血糖诱发的神经功能障碍，从而延缓DPN 的进展。谷胱甘肽（GSH）是机体重要的自由基清除剂，丙二醛（MDA）为脂质过氧化物的最终产物，二者在血中或组织中的水平能够间接反映机体内氧化应激水平。林灵［12］进行临床试验表明黄芪桂枝五物汤可通过降低DPN 患者的氧化应激指标MDA、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物（GSH-Px）的表达从而减缓氧化应激反应。秦保峰等［13］研究表明黄芪桂枝五物汤能够改善糖尿病周围神经病变患者血清谷胱甘肽过氧化物酶活性，从而减轻氧自由基的损伤。

4.2保护神经的作用 神经组织生长因子（NGF）为主要的神经营养因子，存在于部分组织细胞中，能够保护、修复、再生神经元，抑制神经元细胞的凋亡；血管内皮生长因子（VEGF）能够诱导血管生长与形成、内皮细胞增殖，具有促进神经内血管与神经再生的作用，DPN 患者持续的高糖刺激可导致雪旺细胞损害，减少NGF 的合成，最终导致DPN 的发生。有研究表明黄芪桂枝五物汤对DPN 的神经保护作用可能与加强神经组织生长因子NGF mRNA 表达、减少代偿性血管内皮因子VEGF mRNA 表达有关［14］、临床试验研究表明黄芪桂枝五物汤可通过上调VEGF的表达促进损伤血管的修复而起保护神经的作用［15］。

4.3对血液流变学的影响 DPN 患者由于代谢因素导致周围循环障碍，血液黏稠度增高，存在高凝状态。其主要原因是血管内皮细胞损伤导致的凝血功能障碍和血小板的活化和聚集［16］。白清等［9，17］临床研究证明，黄芪桂枝五物汤可有效改善DPN 患者血浆黏度、血小板聚集、纤维蛋白原等血液流变学指标，从而改善微循环，增强神经功能。

5 结 语

DPN 是糖尿病患者主要的慢性并发症之一，其发病率随着糖尿病病程的延长而升高，且致残率高，不但会降低糖尿病患者生活质量、加重家庭负担，而且增加社会医疗负担。综上所述，黄芪桂枝五物汤治疗DPN 疗效显著，故对于DPN 患者临床上若无明显禁忌征，在降糖、降压、营养神经等治疗基础上采用中西医结合疗法，疗效更佳。