桥本甲状腺炎合并甲状腺乳头状癌的研究进展

2020-03-02张翰玲晋建华

国际放射医学核医学杂志 2020年11期

张翰玲晋建华

山西医科大学第一医院核医学科，太原 030001

桥本甲状腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）是一种以自身甲状腺组织为抗原的慢性自身免疫性疾病，其可导致甲状腺组织结构的破坏和甲状腺功能减退。甲状腺癌（thyroid carcinoma，TC）是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，最常见的病理类型是甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）。自1955 年Dailey 等[1]首次提出HT 可演变为PTC 后，两种疾病间的关系便一直受到广泛关注。我们就近年来有关HT 合并PTC 的流行病学及发病机制、标志性抗体、分子特征、临床病理学特征、影像学诊断和治疗等方面的研究进展进行综述。

1 流行病学及发病机制

研究结果表明，HT 合并TC 的发病率显著高于无HT 合并的TC[2]，且HT 合并PTC 的发病率又显著高于合并其他病理类型的甲状腺肿瘤[3]。目前，HT 合并PTC 的发病率及其流行病学在国内外文献报道中的差异较大，其平均发病率为23.0%～40.1%[4-5]。发病率的差异可能与不同人种的生活环境、遗传、患者的个体差异以及诊断标准和手术方式的不同等多种因素有关。此外，也有研究结果显示，PTC 患者合并HT 的可能性是其他良性甲状腺疾病患者的2.8 倍[6]，在甲状腺微小癌患者中也常可检测到HT 的存在[7]。

HT 合并PTC 的发病机制尚未明确，目前认为主要与以下因素有关。（1）HT 可导致甲状腺组织破坏并影响甲状腺激素的合成与分泌，TSH 分泌增多可导致甲状腺滤泡上皮细胞增生或异常增生，使其癌变的概率明显增加，这或许是主要因素。（2）在HT 状态下，免疫细胞产生介质，为甲状腺组织的恶性转化提供了有利条件[8]。（3）HT 可通过形成活性氧物质过氧化氢引起细胞DNA 损伤，诱导基因RET/PTC 和PI3K/Akt 等突变，导致PTC发生[9]。（4）HT 的持续刺激可破坏T 细胞或自然杀伤细胞等免疫监视细胞的功能，导致肿瘤细胞发生免疫逃逸，进而促进肿瘤的发生和发展[10]。然而，也有研究者认为，抗原提呈细胞以及甲状腺合成的甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）和甲状腺过氧化物酶不仅是HT 细胞免疫反应的主要靶抗原，似乎也是PTC 的特异性靶抗原，甲状腺抗体可能以破坏正常甲状腺滤泡细胞的方式破坏PTC[8]。

2 标志性抗体

Tg 抗体（Tg autoantibody，TgAb）和甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）是由甲状腺内的淋巴细胞产生的免疫球蛋白G 类抗体。当甲状腺自身免疫疾病发生时，两者常同时出现，它们对疾病的诊断、治疗和预后判断具有重要的临床价值。HT 患者的TgAb 和TPOAb 水平均明显高于患有其他甲状腺疾病的患者。与TgAb 相比，TPOAb 是HT 更具特异性的标志性抗体，是HT诊断的“金标准”。然而，临床上TgAb 和TPOAb水平的轻至中度增高还可见于甲亢和TC 等疾病。

研究结果显示，约50.0%～63.6% 的TgAb 阳性的DTC 患者合并HT，但TgAb 的水平在合并与未合并HT 的DTC 患者中的差异无统计学意义[11]。对于合并HT 的DTC 患者，TgAb 和TPOAb 水平的增高可能导致Tg 出现假阴性，故应对患者进行动态监测，根据Tg 和TgAb 水平的变化趋势来评估病情、疗效和预后。陈艳林[12]的研究结果表明，TgAb 和TPOAb 阳性的DTC 患者的Tg 阴性率明显高于TgAb 和TPOAb 阴性的DTC 患者，并且前者中有84.6%的患者的Tg 水平在经131I 治疗后呈上升趋势，这有悖于DTC 患者经131I 治疗后由于甲状腺癌灶及转移灶逐渐消退而引起Tg 水平逐渐降低的理论，这可能是由于DTC 患者治疗前的高TgAb 水平通过抗原-抗体反应造成Tg 水平降低，但随着甲状腺自身免疫状态趋于稳定，Tg 水平又逐渐升高恢复至真实水平所致。

3 分子特征

BRAFV600E突变是PTC 最常见的基因突变。由于BRAF 基因第15 位外显子上的第1799 位核苷酸的单碱基胸苷被腺苷取代，导致BRAF 中第600位的缬氨酸（V）被谷氨酸（E）替代（V600E），通过BRAF 激酶和细胞外信号调节激酶通路，细胞不断分裂和增殖，此过程与DTC 的侵袭、转移和复发密切相关[13]。研究结果表明，合并与未合并HT 的PTC 患者均可出现BRAFV600E突变，且在BRAFV600E突变的PTC 患者中，合并HT 的突变率（17.6%）显著低于未合并HT 的突变率（82.4%），与此同时，BRAFV600E突变与患者肿瘤的多灶性显著相关（OR=1.23，95%CI：1.14～1.32）[14-15]。Survivin 和增殖细胞核抗原Ki-67（简称Ki-67）均可表达于PTC 以及HT 合并PTC 患者的组织中，但Survivin 和Ki-67的阳性表达率在这两种患者组织中的差异均无统计学意义[16]。在HT 合并PTC 患者的组织中，Survivin与Ki-67 的阳性表达呈正相关，同时与肿瘤的临床分期和淋巴结转移相关，而与年龄和性别无显著关系[16]。因此，可以认为Survivin 和Ki-67 的异常高表达或许与HT 合并PTC 病程的发展、侵袭和远处转移等过程具有显著相关性。角质蛋白CK19 通常在良性甲状腺疾病中呈阴性或弱阳性表达，而在PTC 中呈强阳性表达。有报道称，在HT 合并PTC 的癌灶中，CK19 的阳性表达率为90.0%，随着HT 滤泡上皮增生、非典型性增生或癌变，CK19的阳性表达率逐渐升高[17]。目前尚未发现CK19 的表达与年龄、性别或侵袭性等有显著相关性，但CK19 仍可作为早期检测HT 向PTC 癌变的重要指标。此外，环氧化酶2 和端粒酶逆转录酶在HT 合并PTC 的病程发展中也可能发挥一定作用。

4 临床病理学特征

Kim 等[18]对323 例PTC 患者的研究结果表明，与未合并HT 的PTC 患者相比，合并HT 的PTC患者中女性比男性更为多见（95.2% vs. 79.8%），其病灶具有多灶性（44.4% vs. 29.2%）和双侧性（29.6%vs. 14.6%）的特点，且外周淋巴结转移率更高（19.0%vs. 8.3%）。葛华[11]对1380 例DTC 患者的研究结果表明，合并HT 的PTC 患者更易发生肿瘤的复发（42.9%）和转移（22.9%）。但也有研究者认为，合并与未合并HT 的PTC 患者在病灶数、肿瘤长径、淋巴结转移、远处转移和肿瘤复发率等方面均无显著性差异，HT 与PTC 的侵袭性并无一定关联[3]。甚至有研究者认为，与未合并HT 的PTC 患者相比，合并HT 的PTC 患者具有年龄更小、肿瘤体积较小、甲状腺外侵袭和淋巴结转移较少、T 分期以及无病生存率和总生存率更高等特点，即HT 可能对PTC 患者具有潜在的保护作用[5,7,15]。总之，在合并与未合并HT 的PTC 患者临床病理学特征的差异问题上仍存在较大争议。因此，需开展大量前瞻性研究进一步明确HT 对PTC 患者临床特征和远期预后等的影响。

5 影像学诊断

超声检查对于HT 合并PTC 具有较高的诊断价值。HT 合并PTC 的典型超声表现为在HT 病变的基础上，甲状腺实质内发现低回声结节，形态欠规则，边界模糊，内有砂粒样钙化和（或）粗大钙化，以上均提示存在恶性风险。此外，HT 良性结节的血流信号多位于周边，而HT 癌性结节的血流信号则多局限于结节内部，走形方向较复杂。因此当HT 合并PTC 时，超声声像图若出现HT 结节内部存在砂粒样钙化和（或）粗大钙化以及丰富紊乱的血流信号，则应高度怀疑恶变。研究结果显示，TC的术前超声诊断率为80.6%，明显高于HT 合并TC的诊断率61.1%[19]；而常规超声联合弹性成像应变率比值法对HT 合并TC 的诊断率可达85.5%[20]，其可从癌性结节的硬度、回声特点和血流情况等方面进行综合分析，从而明显提高了HT 合并TC 的诊断率。

超声引导的细针穿刺细胞学检查（fine needle aspiration，FNA）是甲状腺结节术前评估的“金标准”，其灵敏度和特异度分别为83.0%和95.0%[21]。对于患有HT 且疑似合并PTC 的患者，特别是女性，若结节＞1 cm，则建议使用超声引导的FNA[15]。然而，由于HT 病理复杂多样且PTC 病灶周围常伴有癌性淋巴细胞浸润，当肿瘤不明显或在诊断时病灶图像不典型以致不能明确诊断时，应进行多次穿刺涂片以确诊。随着分子基因学研究的不断深入，FNA 联合基因检测可以进一步提高HT 合并PTC 的诊断率。CT、MRI 和SPECT/CT 等检查手段在HT 合并PTC 中的诊断价值尚未有报道，不推荐作为常规检查。

6 治疗

对于HT 患者，一般采取内科保守治疗。甲亢期主要应用抗甲状腺药物（如甲巯咪唑等），甲减期应用左甲状腺素钠片行替代治疗，预后较好，但部分患者用药不当常导致HT 迁延难愈。临床上TgAb和TPOAb 水平的增高还可见于部分甲亢和TC 患者，对于合并甲状腺结节的患者应行术中冰冻切片，排除恶变可能，以防长期内科治疗无效后错过最佳治疗时间。蓝小春[22]的研究结果显示，HT患者经内科和外科治疗后均可临床治愈，治疗成功率达到100%，故应首选内科治疗；当内科治疗后症状无明显改善、腺体有明显压迫症状、并发甲状腺肿或恶性肿瘤时，应首选外科手术治疗。对于HT 合并PTC 患者，多数研究者倾向于行甲状腺全切除术和预防性中央淋巴结清扫术作为其治疗的首选方法。但Haigh 等[23]的研究结果显示，行甲状腺全切除术和非全切除术的患者的预后并无显著差异，且行甲状腺全切除术后，患者出现甲状腺功能低下、低钙抽搐及喉返神经损伤等并发症的可能性均高于非全切除术。因此，应根据患者的年龄、病理分型和颈部淋巴结转移等具体情况选择合适的手术范围以确保手术的成功，提高患者的生存质量。

131I 治疗作为PTC 患者重要的术后辅助治疗，可进一步降低复发率和病死率。有研究者主张对年龄≥45 岁、甲状腺多发癌灶、淋巴结转移、肿瘤包膜外浸润或有远处转移的HT 合并TC 患者术后行131I 治疗[24]。多数研究者认为，合并HT 的PTC 患者的清甲成功率低于未合并HT 的PTC 患者[25-26]，这提示HT 是影响131I 清甲疗效的因素之一。这可能是由于HT 相关的自身免疫球蛋白，如TgAb 和炎性细胞因子对残余炎性甲状腺滤泡上皮细胞中钠碘转运体（sodium iodine symporter，NIS）的表达具有抑制作用，NIS 的水平低于正常甲状腺组织，从而影响残余甲状腺对131I 的摄取。另外，由于合并HT 的PTC 患者NIS 的表达水平降低，在行低剂量131I 治疗时，NIS 的结合位点可能已达到饱和状态，即使增加131I 剂量也不能进一步提高残余甲状腺组织对131I 的摄取[25]。因此，对于HT 合并PTC的中低危患者，在进行131I 清甲治疗时，建议采取低剂量措施，避免过度治疗。然而，张腾等[27]的研究结果表明，合并HT 的DTC 患者的131I 治疗成功率与未合并HT 的DTC 患者无显著差异，HT 与疗效反应之间也无相关性，他们认为HT 并不是影响DTC 患者131I 治疗疗效和预后的因素。