小脑与认知功能关系的研究

王多浩，林兴建，祝东林，田敏捷，姚群，石静萍

小脑一直是神经科学探索历程中的神秘结构，特别是在高级认知领域。Timmann等[1]认为小脑也参与高级智能加工过程，如情绪和认知学习等方面。1998年Schmahmann等[2]提出了小脑认知情感综合征(CCAS)的概念，主要表现为执行功能、视空间、语言加工以及情感异常。尽管早期有对小脑认知功能方面的研究，但许多研究集中在它的运动控制与协调功能方面。新近一些研究证据支持小脑参与高级认知和情感功能，如工作记忆、语言、视空间执行和情感处理等，并提示小脑在额顶颞叶、边缘系统环路中可能具有重要的作用[3-5]。小脑参与认知的具体病理生理学机制尚不明确，目前研究认为小脑通过与大脑的特定脑区形成广泛的神经功能环路，进而影响大脑的高级认知[2]。本文就小脑参与高级认知功能的神经解剖和功能基础以及主要相关认知领域进行综述。

1 小脑的解剖结构和功能连接

小脑的皮质表面具有明确的沟，即裂隙。Stoodley等[6]提出的小脑图谱提供了最新的、全面的小脑解剖学定义，在科学研究及临床工作中已被广泛应用。根据该图谱，小脑主要分为前叶、后叶和绒球小结节，并可以进一步细分为13个小叶，分别是Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Crus Ⅰ(VIIAf)、Crus Ⅱ(VIIAt)、ⅦB、ⅧA、ⅧB、Ⅸ、Ⅹ。其中小叶Ⅰ～Ⅴ属于小脑前叶，小叶Ⅵ～Ⅸ属于小脑后叶。以原裂为界，将前叶(Ⅰ～Ⅴ)与后叶(Ⅵ～Ⅹ)分隔开，小叶Ⅹ即绒球小结节。

早期的动物研究表明，小脑大脑之间的连接的特征是对侧闭环回路[7]。也就是说，大脑区域通常发射纤维到小脑的对侧区域，并从同一小脑区域接收输入信息。然而，最近的神经影像学研究表明，大脑、小脑连接可能更开放，小脑接受多个大脑功能区域的输入信息，包括来自对侧和同侧的大脑半球特定功能区。大脑发出纤维束主要连接到对侧小脑区域，但20%～30%的大脑纤维束连接终止于小脑的同侧区域[8]。小脑的传入和传出神经纤维通过三个重要的小脑脚与大脑形成广泛的功能环路。最大的小脑输入通路是来自脑桥核的小脑中脚，接收来自各种皮质区域的信息并形成皮质-桥脑-小脑系统。大脑皮质的运动、感觉和相关区域发出的神经纤维投射到同侧脑桥核，然后通过小脑中脚投射到对侧小脑皮质。小脑的主要输出路径是小脑上脚。小脑发出的大多数神经纤维在中脑交叉，并通过对侧红核到达对侧丘脑，再由丘脑核团投射到大脑皮质的不同区域[9-11]。因此，小脑上中脚是皮质-小脑-皮质功能环路的主要组成部分，其中大脑皮质特定脑区发出信息通过脑桥核传播到对侧小脑皮质，后者的输出信息通过多种方式经过丘脑核团投射到大脑皮质的不同区域，从而实现皮质与小脑间的多种功能连接。

2 小脑大脑认知环路

随着临床神经科学、病理学、影像学等的不断发展，逐渐明确了小脑与大脑皮质以及边缘结构的海马回、杏仁核等之间存在广泛的联系[12]。多项研究发现，小脑参与认知功能的可能调控机制是通过全脑广泛的神经环路，尤其是额顶颞叶、边缘系统环路，影响大脑的高级认知过程[13-17]。Dayan等[13]对小脑萎缩导致共济失调的患者进行研究发现，参与高级智能的大脑局部区域灰质体积明显减少。这些脑区涉及随意运动的启动、情绪控制、高级认知功能等。Rastoqi等[14]采用持续theta脉冲磁刺激(cTBS)研究12名受试者的小脑与皮质运动及认知区域之间的功能连接强度发现，小脑外侧叶cTBS显著降低了小脑与额叶和顶叶认知区域的功能连接，而与运动区域的连接保持不变。相关神经电生理研究发现，电刺激小脑蚓部、顶核可对边缘系统的生理产生影响，并且在杏仁核、下丘脑以及皮质区可记录到来自小脑的电刺激信号[18]。Meta分析表明，小脑、大脑间存在紧密的认知功能连接网络，其中一个重要的连通模式将内侧前额叶皮质(mPFC)、右侧颞顶叶交界处(TPJ)与右后小脑连接起来[15]。Dickson等[17]研究表明，小脑有助于提高认知灵活性和促进对新刺激的注意，但与认知的获得无关。上述研究表明，小脑参与高级认知功能的可能机制是通过小脑大脑环路进而调控大脑认知相关功能脑区的活动。

目前的观点认为，小脑对不同认知领域的功能调节可能取决于小脑特定区域与大脑不同功能区之间的神经环路[12]。一项功能影像学研究表明，单纯的运动性任务可同时激活大脑运动感觉皮质区以及小脑的Ⅳ～Ⅴ和Ⅷ小叶，而认知相关性任务则激活大脑前额叶、顶叶皮质以及小脑Ⅵ和Ⅶ小叶[19]。Bernard等[20]研究表明，大脑的运动与非运动区域在小脑的投射区不同，小脑前叶Ⅰ-Ⅵ(尤其是Ⅳ和Ⅴ)以及Ⅷ与大脑运动皮质区域功能相关，而小脑后叶，如Ⅵ、Crus Ⅰ、Crus Ⅱ和Ⅶb，在功能上与大脑的前额叶、颞叶和顶叶认知皮质区有关。此外，小脑功能成像的荟萃分析表明，小脑存在不同的认知功能亚区，如小脑双侧Ⅵ和右Ⅶ与语言功能相关，两侧Ⅶ和右ⅧA与工作记忆相关，执行功能与两侧Crus Ⅰ有关，处理速度与小脑的躯体运动区域中的灰质(前叶和小叶Ⅷ)相关，阅读任务与右Ⅵ和Ⅶ相关[21-22]。这些研究表明，小脑特定脑区与大脑皮质不同区域存在密切的神经功能环路。小脑通过这些环路进而对大脑的不同认知功能进行调控。

3 小脑调控神经功能的模式

目前的观点认为，小脑可能通过与大脑形成的广泛神经环路，进而调控大脑的高级认知过程。这种调控机制尚无统一的模式，最有影响力的小脑功能调控模式称为“内部模式”。这种模式提出小脑参与对制定行为潜在的后果产生预测，即前瞻性的“内部”模式[23]。Andreasen等[24]研究小脑在认知功能中扮演的角色，提出了一种错误驱动模式。该模式将小脑描述为认知过程的通用调节器，可以检测认知的模式、变化以及错误，更新信息然后提供适应性反馈到大脑皮质，进而调控认知过程。Ohmae等[25]研究认为，小脑是涉及多个过程的内部计时装置，包括对速度的感知。小脑的内部计时机制在小脑损伤患者中已得到证实，这些患者在短期刺激或移动视觉刺激的速度判断存在明显缺陷。另外，“混合”小脑控制模式的概念类似于Schmahmann等[26]关于通用小脑转换(UTC)引入的概念。这个概念类似于Riva等[27]将小脑描述为“内平衡的协调者”，以及Andreasen等[28]提出的小脑协调动作和思想作用中的“同步”概念。这些观点可认为小脑作为一种多功能的“监督学习机器”概念化的基础。它构建或生成“内部”模式，用于控制和适应前后的认知行为[29-30]。

4 小脑参与工作记忆

小脑对人类工作记忆的作用已经在对健康受试者及存在小脑病变患者的功能MRI(fMRI)等研究中得到证实。临床上可以观察到小脑病变的患者存在工作记忆的缺陷[31]。一项荟萃分析报道显示，有16项fMRI和PET研究了小脑在言语工作记忆中的作用，有4项研究了空间工作记忆。该研究揭示了小脑存在功能亚区，其中在空间工作记忆任务中，左侧小脑Ⅵ区明显激活，而言语工作记忆任务时右侧小叶Ⅵ和ⅧB显示明显激活[32]。在工作记忆的fMRI研究中，最常用的是两种范式：Sternberg任务和n-back任务[33]。Sternberg任务要求受试者通过排练记住一组简短的字母，出现目标字母时受试者通过按下按钮判断是否与所记字母匹配。Sternberg任务包括编码、维持和检索三个阶段，这些阶段在感觉和运动需求方面不同。小脑的上部/外侧区域(小叶Ⅵ/ Crus Ⅰ)在编码期间最活跃，并且在整个维持阶段激活下降。右上小脑激活与左下额叶皮质的激活一致，这种小脑激活模式可能与内部运动(发音)表现有关。右下小脑(小叶ⅦB/ⅧA)在维持期最活跃，这种激活与左下顶叶皮质的激活相结合，和语音存储有关。当执行(检索)需求低时，大脑皮质和小脑的激活都会减少[34-35]。Küper等[36]采用n-back任务对27名平均年龄为(26.6±3.8)岁的参与者进行研究，同时使用fMRI技术观察脑区的激活。该研究分别采用0-back(作为运动控制任务)、1-back和2-back工作记忆任务(口头的和抽象的方式)进行小脑激活程度研究发现，随着工作记忆需求的增加，小脑的激活程度也随之增加，表明小脑在工作记忆功能环路中起着重要作用。

工作记忆涉及信息的临时存储及处理，核心部分被认为是“中央执行系统”，监督和注意控制系统。小脑腹侧齿状核已被证明在信息处理的场景中被激活，并且与包括背外侧前额叶皮质在内的前额叶执行区相关。这表明小脑和中央执行系统存在相互作用，参与工作记忆的加工处理过程[37]。

5 小脑参与语言功能

关于语言功能，有研究表明，小脑与语言流畅性表达和接受语法处理，识别和纠正语言错误能力以及写作技巧等有关[38-39]。小脑损伤是失语症或小脑缄默综合征(CMS)的可能原因。结构和功能连接性研究表明，右利手受试者小脑右半球及齿状核与大脑皮质语言区域存在密切的功能连接；相反，左利手受试者可观察到右大脑皮质和左小脑半球联接的反向激活模式[40]。

目前多项研究证实了大脑前额叶、后顶叶和颞上回皮质与小脑后叶Ⅵ、Crus Ⅰ、Crus Ⅱ和Ⅶb之间形成的神经环路与言语功能调控密切相关[20,41]。静息态fMRI研究表明，小脑Crus Ⅰ/Ⅱ参与词汇习得和言语检索[42]；小脑Ⅵ、Crus Ⅰ、Crus Ⅱ和Ⅶb接受来自与语言功能有关的前额叶、后顶叶和颞上回皮质的纤维投射[43-44]。非侵入性小脑刺激的研究包括经颅磁刺激(TMS)和经颅直流电刺激(tDCS)研究发现，小脑是语言网络的重要组成部分，并且暗示小脑可能是治疗言语和语言缺陷的潜在目标[45-47]。D’Mello等[48]使用tDCS结合fMRI研究表明，tDCS刺激在语义预测任务期间增加了右Crus Ⅰ/Ⅱ的激活，并且还增强了皮质-小脑相关脑区功能连接。最近的一项研究表明，小脑可能参与获取新的词汇项目[42]。这表明小脑在巩固词汇和语义关联中具有重要作用。总之，大量研究表明小脑的右后外侧小叶Ⅵ、Crus Ⅰ和Crus Ⅱ与语音和语义处理过程相关，如动词生成、言语工作记忆、语言流畅性等[49]。

目前认为小脑在语言功能中的作用机制可能是小脑的“内部”模式对言语处理过程的调控作用。Moberget等[38]最近将小脑前瞻性的“内部”模式理论应用于语言功能研究，并提出内部模式可以解释语言处理的三个重要组成部分：(1)时机；(2)适应；(3)预测。在言语产生中，小脑对言语时机的重要性显得最为明显，言语产生需要精确的持续时间和发音速度。这可以解释为什么成人小脑损伤会导致共济失调性构音障碍。Guediche等[50]研究了小脑的适应性功能，通过使用失真和非失真的语音来控制时域信息发现，小脑右侧Crus Ⅰ的活动与失真语音中单词识别的适应任务显著相关。这表明小脑有助于言语感知中快速的可塑性适应过程。D’Mello等[48]最近在一项联合tDCS和fMRI研究中报道，小脑右后外侧区的阳极tDCS在语义预测任务期间增加了右Crus Ⅰ/Ⅱ的激活。这些研究表明，小脑参与了言语编码的过程，并有助于提高语言加工处理的速度和效率。

6 小结

综上所述，小脑参与认知处理过程，包括工作记忆、语言功能、执行处理速度等。小脑通过与大脑之间形成的广泛神经功能环路对大脑的认知功能区域施行调控作用。同时，有学者提出了“内部模式”调控模式，即小脑通过检测认知的模式、变化以及错误，更新信息然后提供适应性反馈到大脑皮质，进而调控认知过程[51]。大量的神经解剖学及影像学等研究表明，小脑存在功能分区，其中与皮质认知功能区域相关的主要是小脑后叶，尤其是Ⅵ、Crus Ⅰ、Crus Ⅱ和Ⅶb[52]。此外，小脑仍存在认知功能亚区，如小脑两侧Ⅶ和右ⅧA与工作记忆相关，双侧Ⅵ和右Ⅶ与语言功能相关等，即不同的功能亚区对不同的认知过程产生调控作用；但具体的病理生理学机制仍不清楚，有待进一步研究。