卒中主义(Strokesism)——大咖谈卒中“晚通”

John H. Zhang

John H. Zhang, MD, PhD, 美国Loma Linda大学神经外科、药理学教授，神经外科负责科研执行主任、生理学终身教授，基础/生理专业主任等。TranslationalStrokeResearch主编、MedicalGasResearch主编、NeurologicalResearch副主编，多种英文杂志副主编和编委。美国国家多种基金评审专家(如NINDS Organization Committee)。研究方向：脑血管生物学，脑出血和脑缺血机制，脑外伤、脊髓外伤、胶质瘤的脑和脊髓损伤机制等。主持美国国立卫生院的科研项目15项，主编论著23部，参加论著编写20余部。发表SCI论文200多篇。

我们中国人对 “主义” 一词非常熟悉。主义的英语是Doctrine，也可以称之为法则，冠名主义时在词后加入 ism即可，因此我把脑卒中研究的思想体系、理念和实施这些理念的操作统称为 “卒中主义”，英语应该是Strokism 或Strokesism。

近年来，在神经系统大病中，脑血管疾病(Cerebrovascular Disease)或俗称的“卒中/中风(Stroke)”治疗获得了历史性突破。卒中从不可治变成可治，从慢性病变成超急诊，很多患者在治疗后几乎完好如初。与Alzheimer’s病、帕金森病等神经退行性疾病相比，2010年后的卒中治疗可谓是一马当先，无往不胜。然而，所谓卒中治疗的历史性突破，其实就是把闭塞的脑动脉 “再次开通(Recanalization)”、“恢复血流(Reperfusion)”，仅此而已。

目前再次开通脑血管的手段主要包括两种。一种是药物，主要是溶栓药阿替普酶(t-PA)，通过静脉或动脉注入后可以溶解脑血栓，使部分患者脑血管复流、再通；另一种是手术，主要是介入血栓取出手术(Thrombectomy)，将微导管由肢体动脉插入脑血管中，用支架或抽吸等手段取出脑血栓，使脑血管复流、再通。

临床试验发现，t-PA必须于卒中发病后的4.5 h内，而手术取栓必须于发病6 h内，才可能减少不良反应，改善患者预后。原因是，当一条脑血管闭塞后，其支配的脑组织失去血供，很快死亡，即难以挽救的“核心死亡区(Ischemic Core)”。在核心死亡区的外围，脑组织有可能获得来自其他脑动脉的血供，即侧支循环(Collateral Circulation)的小部分供血，脑细胞可能失去功能，但依然生存，被称为半暗带脑组织(Penumbra)，形态学上像是蜡烛/日蚀周围的光环。而半暗带之外的“半缺血区(Oligemia)”脑组织仅功能降低，无生死之忧。因此，卒中治疗的战略是再通，而且越早越好，因为核心死亡区死去的脑组织可能会诱导周围脑组织的死亡，而且侧支循环可能会受到多种因素的影响而随时减少甚至消失。

俗语有云“不通则痛，不通则卒中”。脑血管再通治疗卒中的道理如此简单，为什么人们用了两千四年多年才认识到这个道理？回顾历史，从古希腊到欧洲文艺复兴，到第二次世界大战后美国的一枝独秀，人们对卒中治疗的认识发生了三次飞跃。古希腊人认为，卒中是冥冥之中的一个神秘行为，有如上帝之手惩罚罪人。西医之父——希波克拉底(Hippocrates)(公元前460—370年)在两千四百年前创造了“卒中(Apoplexy)”一词，描述卒中患者像被闪电击中，突然倒地而亡。同时期古中医的《黄帝内经》也描述了类似卒中/中风现象，卒中/中风的中文含义就是患者突然受到打击，“中”为被打中，“卒”为突然，“风”为快速多变。因此，在古希腊、古罗马、古中医和随后的阿拉伯医学中，人们对卒中的认识和命名都是发病形式的表象。

卒中研究的第一次历史性飞跃是发现所谓的卒中其实是脑血管疾病。文艺复兴时期的欧洲，人们开始做病理解剖。其中瑞士的Johann Wepfer(1620—1695)在1658年报道了多例所谓卒中(Apoplexy)患者的尸检，发现疾病是由脑血管破裂出血或脑血管堵塞所致。1664年英国的Thomas Willis(1621—1675)报道了1例尸检，患者右侧颈内动脉完全闭塞，但是其生前没有卒中表现，因此作者提出基底动脉环侧支循环的理念。1689年英国的William Cole(1635—1716)第一次使用了“Stroke”来代表“卒中(Apoplexy)一词。1761年意大利的Giovanni Morgagni(1682—1771)把卒中区分为出血性和非出血性两种。1847—1848年德国的Rudolf Virchow(1821—1902)创造了两个新词，即“脑栓塞(Embolism)” 和 “脑血栓形成(Thrombosis)”来解释脑缺血的病理改变，推测卒中是脑血管栓塞或者脑血管血栓形成所致。拨云见日，曙光初照，经过两千多年，我们终于知道卒中是脑血管病，以脑缺血为主。

从十五世纪到二十世纪初，虽然人们已经知道卒中是脑血管疾病，但卒中的病理生理机制仍不清楚，而且没有有效的治疗办法。甚至有些医生仍然延用古罗马Claudius Galen(130—210)认为卒中是机体四种体液(血、痰、黑和黄胆汁)不平衡的理念，并且根据这个“四行(Four Humors)学说”，衍生出调节患者体液平衡的治疗学说。Galen的“四行学说”认为，卒中(以及几乎所有的疾病)属于血液过多或过少，常以患者的面色红润或苍白以及脉博的宏大或虚弱来判断，因此放血疗法盛行。甚至有些医生根据当时的天象和昼夜时间来决定从什么血管放血、放多少。除了“纠正”血液的平衡，人们根据有些患者大餐痛饮后发病，建立了催吐和促泻的治疗方法，使患者上吐下泄，痛苦不堪。更残忍的是皮肤血泡疗法，将皮肤刮出血泡以“纠正”液体平衡，令患者痛不欲生。其他诸如把蜂蜜和羊粪抹在瘫痪的肢体上的疗法更是荒诞无稽。卒中患者的放血疗法直到1930年后才逐渐停止。

卒中研究的第二次历史性飞跃是在1950年后，人们发现再次开通闭塞的脑血管可以改善有些卒中患者的神经功能。在二十世纪五十年代，因为卒中无治，所以欧美的大医院不接受卒中患者入院。据说，当时西方只有一所大医院接收卒中患者，那就是加拿大的蒙特利尔总院。加拿大的Charles Miller Fisher(1913—2012)当时就在蒙特利尔总院做医生，所以他有了得天独厚的机会与许多卒中患者朝夕相处。一位患者向Fisher抱怨说：“为什么右眼失明，但是左侧肢体却瘫痪了，上帝是不是搞错了？”那时，人们已经认识到脑血管闭塞导致卒中，但是并没有真正认识到颅外颈动脉闭塞也会导致卒中。因此，Fisher 推测，唯一的可能就是右侧颈内动脉闭塞影响了右眼动脉的血供，同时右侧脑梗死会导致左侧偏瘫。

对实验研究不熟悉的Fisher只能依赖病理解剖。于是，Fisher嘱咐其他住院医生，一旦这个患者死了就立即通知他。当时的科研方法就是等，等患者死了再根据尸检结果盖棺论定。1950年6月该患者去世了，Fisher当时正在外地休假，得知后立即赶回医院。据说Fisher说服了患者的妻子，在葬礼前偷偷地爬进棺材，做了一个部分性尸检，获得了患者的右侧颈动脉标本。Fisher发现，是血栓闭塞了右侧颈内动脉导致卒中。其后，Fisher进行了多例类似患者的病理解剖，在1951年提出，外科血管手术可以绕过闭塞的动脉使血流再通(vascular surgery will find a way to bypass the occluded portion of the artery)。Fisher大概是历史上第一个正式提出血管搭桥-再通治疗卒中的人。

俗语又云“历史是无法预料的”。Fisher最早提出的脑/颈动脉晚期开通手术应该属于现在概念的晚通。也就是说，在卒中再通战略里，晚通先出生，是老大，是开路先锋。第一台成功的颈动脉晚通手术是由阿根廷布宜诺斯艾利斯的神外医生Raul Carrea(1917—1978)在1951年10月20日实施的。据说Carrea是读了1951年Fisher的报道后，严格按照Fisher血管搭桥-再通的理念做的手术。当时的患者41岁，左眼失明、右侧偏瘫、失语。卒中1个月后Carrea做了颈外与颈内动脉的残端吻合术，绕过了狭窄的颈内动脉起始段。患者术后20 d出院，神经功能正常，又生存了23年。Carrea的文章发表在1955年南美洲的一个没有影响因子的小杂志——ActaNeurolLatinoamer上。现在看来，人们是在做了五十多年晚通以后才认识到也应该做早通，也就是所谓6 h治疗时间窗内的再通血管。今天卒中学者们百般看不上眼的晚通，其实是卒中研究的第二次历史性飞跃，因为晚通显示开通闭塞的脑血管才是治疗卒中的康庄大道。

当然，读过卒中轶事的人都知道，实际上首例颈动脉晚通手术治疗卒中是在1938年由北京协和医院的赵婉和、关颂韬、Richard S. Lyman 和 Harold H. Loucks报道的。当时协和医院的外科主任Loucks在1936年2月12日做了首例颈内动脉血栓切除术和晚通复流。患者是俄国人，47岁的Peter Horosky，1935年12月27日入院，主诉是“右侧肢体无力，感觉障碍，混合性失语，视觉障碍和头部有噪音”。晚通术后10 d Horolsky上述症状几乎全部消失，术后20 d痊愈出院。第2例患者是27岁的中国大学生Chao Peng-Chih，相同的手术由外科副教授关颂韬在1937年5月7日实施，术后患者有部分性好转。病理检查发现，两例患者都有颈内动脉血栓形成、血管闭塞。Loucks和关颂韬晚期开通血管可以改善卒中患者预后的发现比Fisher早了16年。

颈动脉狭窄或闭塞的晚通手术从1950年以后开始流行，直到如今。现在美国每年仍然有超过100 000例患者接受颈动脉内膜剥脱术。因为颈动脉内膜剥脱术只能解决颈部局部的狭窄和闭塞，不能解决长段的血栓或闭塞，所以颈动脉晚通治疗卒中的效果并不稳定。晚通的瓶颈是技术的发展，没有合适的技术就无法证明晚通的理念。而且，晚期开通闭塞的脑血管不可能改善所有卒中患者的预后，就像现在早期开通脑血管不能改善所有患者的预后一样。此外，卒中患者的神经功能评估标准也有局限性。现在的评估标准更强调动物的本能，即运动和感觉功能，而不是人所具有的高级神经功能。因此，至少在美国，颈动脉内膜剥脱术多是被用来预防，而不是治疗卒中。同理，后来出现的颅内外搭桥手术也是用来预防，而不是治疗卒中的。

卒中研究的第三次历史性飞跃发生在1985年，我们终于有了手段，能够早期开通闭塞的脑血管，早通治疗卒中。1985年美国的Justin Zivin(1946—2018)在Science上发文，展示t-PA溶栓再通脑血管能够改善卒中动物模型的神经功能。Zivin往兔子的颈动脉里打入大量的小血栓，造成其脑卒中，然后静脉注射t-PA。Zivin发现，血栓被溶解，兔子的神经功能得到改善，而且适量的t-PA不引起脑出血。需要指出的是，在 Zivin 之前，肝素、链激酶和尿激酶都被用来预防或治疗脑血栓形成，但不是效果不理想，就是不良反应严重。当时t-PA已经应用于冠状动脉血栓形成的治疗，因其具有出血倾向，Zivin在下结论时非常小心，认为t-PA可能应用于反复发作性TIA。

俗语再云“生不逢时”。1984年卒中历史上出现了另一转折点，本来是个好事儿，但却被误用，导致了几十年的卒中治疗走入歧途。英国的Roger Simon 1984年在Science发表文章提出，阻断 N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA) 受体可以保护缺血性神经元。Simon将大鼠颈动脉闭塞30 min制成短暂脑缺血模型，大鼠双侧海马区神经元损伤。Simon发现，缺血前使用 NMDA 受体阻滞剂可以预防神经元的缺血性损伤。2年后，美国的Dennis Choi也在Science发文再次肯定了NMDA受体阻滞剂的神经保护(Neuroprotection)功能。由此，全世界开始了神经保护治疗卒中的运动，可谓是声势浩大，空前绝后。Zivin“有风险的血管再通理念”立即被“没有再通风险的神经保护理念”彻底淹没。人们似乎忘记了一个细微的环节，没有再通血流的情况下，药物能到达缺血的神经元吗？

再次强调，神经保护理念本身并没有错，神经保护措施如果到位的话，可能对损伤的神经元有保护作用。但是，没有再通基础的神经保护理念是卒中治疗的一个错误理念，因为药物无法在脑缺血区达到有效的浓度。2006年AnnalsofNeurology总结了1 026种实验证明的卒中神经保护药物，其中114种进入临床试验治疗卒中，但是全部失败。澳大利亚的David Howells认为，神经保护治疗卒中失败的原因可能是没有把最好、最有效的药物选出来做临床试验。Howells的观点代表了当时卒中界的主流思想。同年，Stroke的主编Marc Fisher在Stroke上发文提出复合性神经保护的理念，即“使用多种药物针对多种不同的环节来进行神经保护”。可以说到了2006年，卒中研究的高层人员仍然强调没有再通条件下的神经保护。由此可见，神经保护理念深入人心，被广泛接受，卒中基础研究90%的文章都与神经保护有关。真是法不制众，我研究神经保护，我怕谁。

相反，脑血管再通理念一直难以被卒中学者们接受。在Zivin的文章发表10年后，美国国立卒中研究院的临床试验已经证明t-PA溶栓早期(3～4.5 h)再通改善了部分卒中患者的预后，但Zivin四处奔波，呼吁大家要开通血管，然而四处碰壁。医生们不愿意开通脑血管的原因很多，一个是开通脑血管有风险，有些患者出现脑肿胀或脑出血。再者，有些脑血管开通患者并没有出现相应的预后改善。这些现象与之前提到的晚通结果有些类似，因为颈动脉内膜剥脱术的局限性和术者资质不均，有些患者可挽救的脑组织有限，很多晚通患者没有立即出现神经功能的改善。由于早通的时间窗局限性和晚通的手术技术局限性，尤其是合适患者的选择，都限制了脑血管再通治疗的迅速开展。

如果说没有再通的神经保护理念使卒中治疗误入歧途，那么影响卒中再通治疗的第二个歧途就是再灌注损伤理念。我们必须知道，开通闭塞的脑血管、恢复脑组织的再灌注是卒中治疗的基石。没有脑组织的再灌注何谈卒中治疗？在1977年和1981年出现了两篇卒中的研究文章，大谈卒中的再灌注损伤，似乎再灌注损伤的危害远远大于脑缺血的危害。做研究的往往喜欢跟风，于是在临床上没有任何“早期”开通闭塞脑血管的手段之时，基础研究学者们开始了大规模研究脑血管早期开通的再灌注损伤。“我研究卒中的再灌注损伤”成了很多卒中学者的自我专业介绍和豪言壮语。本来再灌注(Reperfusion)是一个好词，结果被强加上了一个 损伤(Injury)，再灌注损伤(Reperfusion Injury)成了一个坏词。什么是南辕北辙，什么是逼良为娼？

必须说明，早期开通闭塞的脑血管的再灌注损伤是存在的，可以导致患者出现脑肿胀，甚至脑出血，但晚通也有同样的风险。正确选择患者和使用开通血管的技术，会使大多数再灌注卒中患者获益而不是受害。然而过度宣传再灌注损伤成为卒中早/晚期再通治疗的拦路虎。自1977年日本学者和1981年美国学者开始研究卒中的再灌注损伤后，再灌注损伤的研究一发不可收拾。卒中动物模型成为卒中再灌注损伤模型，卒中的脑损伤变成了再灌注脑损伤。卒中研究思想被歪曲了、误导了，再通治疗卒中战略被进一步的延迟了。Zivin发现，越是有名的卒中学者，因为潜在的再灌注损伤，似乎越反对早期卒中再通战略。

在上世纪九十年代澳大利亚的一个脑微循环会议上，我被邀请讲了对抗蛛网膜下腔出血后患者出现的脑血管痉挛的实验手段。有个学者私下找我说，扩张血管对抗脑血管痉挛会制造再灌注损伤，反而会加重脑的损伤，因此他认为这个研究方向是错误的。当我提到抗脑血管痉挛可能会改善部分患者的预后时，这位学者笑着说，再灌注损伤的危害远远超过脑缺血损伤，患者因此将出现长期的神经功能受损。我记得也在这次会议上，有一位临床医生在大会发言时说，你们做基础的天天讲再灌注会引起致命的再灌注损伤，我们在临床上看到的并不多，是不是你们搞错了？什么是以偏概全，什么是谈虎变色，什么是因噎废食。

在卒中思想和卒中主义中，影响力最大的、彻底改变了临床实践的理念，就是现在的半暗带理念。英国的神经外科医生Linsey Symon穷一生之精力，反复研究，一举推出半暗带理念，使卒中从慢性不可治疾病转变为急性可治性疾病，功在当代，利在千秋。虽然Symon从未提到半暗带的时间观念，但后人通过动物实验及临床试验发现，半暗带神经细胞在卒中发病数小时后死亡。因此治疗卒中，开通闭塞的血管必须在6 h之内完成。从此，我们有了时间窗的概念，我们同意时间就是大脑。但是我们忘记了，半暗带的生存主要是由残存血流和侧支循环决定的，时间并不是大脑，血流才是大脑；我们忘记了，在早期开通闭塞的脑血管五十年前，我们已经做了晚通，晚期开通脑血管治疗卒中，改善了一些卒中患者的预后。

1986年丹麦的神经内科医生Tom Olsen提醒大家，可能有“慢性半暗带(Chronic Penumbra)”的存在，因为晚期开通闭塞的脑血管后，有些患者恢复了神经功能。如前所述，晚通，尤其是颈动脉内膜剥脱术和颅内外搭桥手术存在风险，且没有在临床实验中改善患者的预后，所以这两种晚通手段都被用来预防而不是治疗卒中。但是，美国神经外科医生Robert Spetzler于1978年报道颅内外搭桥手术，改善了一个卒中7年患者的神经功能。随后多例颅内外搭桥手术改善慢性卒中患者神经功能的现象，挑战了半暗带在几小时内死亡的理念。美国儿科医生Richard Neubauer 1990年在Lancet报道，高压氧治疗卒中14年后的患者居然可以短暂性的改善神经功能。可以预料，Olsen、Spetzler和Neubauer这三位专家对半暗带理论的挑战，被时代的潮流彻底的淹没了。

我们知道理论的正确与否需要临床实践来检验。然而，临床实践检验理论所用的技术和术者的能力，往往决定临床试验的结果。因此，历史上常见正确的理论被误判，多年后才昭雪平反，而错误的理论却一时盛行，需要反复的验证才可能终被抛弃。比如初期介入取栓早期开通脑血管的临床试验失败了，没有改善卒中患者的预后。完善介入器材、提高术者操作熟练程度、正确选择患者使随后的临床试验成功。这些技术和术者以及患者选择的完善，也进一步的影响了半暗带和时间窗的理念，6 h黄金界限开始被打破，时间窗开始被后推至16 h、24 h、48 h。复合手术，既外科手术与介入手术的结合，对颈动脉长段狭窄和血栓，甚至颅内动脉闭塞的晚期开通也发起了挑战。卒中治疗时间窗和时间就是大脑的理念开始淡化了。

卒中的病理是脑血管闭塞，卒中的治疗是再次开通闭塞的脑血管，卒中的治疗战略也就是再通战略。对再通战略来说，早通是目标，晚通是无奈，通可能比不通好。我们需要千方百计地去做早通，我们也需要百计千方的去研究晚通。为什么一个“简单”的脑血管阻塞却引起我们无数的想像，出现了几十种机理，找到了几百种蛋白，发现了上千种实验有效的药物？我们喜欢“上九天揽月，下五洋捉鳖”？因为卒中太复杂了，脑太复杂了。卒中不是一种疾病，卒中是很多疾病的一种发病形式。脑不是一种细胞，各种脑细胞脑组织功能不同，相互影响。卒中不是脑的疾病，卒中是全身性血管疾病在脑的一种表现。卒中不仅仅影响脑功能，也影响全身各器官的功能。卒中时，全身各器官与脑相互影响，相互交流。

从公元前400年希波克拉底发明了“卒中”一词，到公元1658年Wepfer的尸检发现，我们花了两千年才认识到所谓的卒中不是上帝的惩罚，也不是脑室中有痰或黑胆汁的堆积，其实是脑血管疾病，包括脑栓塞、脑血栓形成和脑出血。从1658年Wepfer的尸检发现到1950年Fisher发现颈动脉血栓，我们又花了三百年才认识到晚期再次开通狭窄或者已经闭塞的脑血管可能会对某些卒中患者有益。从1950年Fisher提出再通到1985年Zivin使用t-PA，我们只花了三十年就认识到要早期开通闭塞的脑血管。早通，可以治疗，甚至治愈卒中后的神经功能障碍。我们在思想理论和观念上的进步，我们在材料和技术上的突破，导致卒中研究的三次历史性飞跃一次比一次间隔的时间更短、成绩更大。卒中无治论已经成为过去，卒中已经从慢性疾病变为超急性疾病，卒中治疗的再通战略已经深入人心。但是我们走了很多弯路，我们对卒中病理生理的认识有很多错误，包括没有再通的神经保护、过度强调再灌注损伤、忽略低灌对患者高级神经功能的影响，这些错误都阻碍了卒中再通战略的发展。

美国南佛罗里达大学神经外科的任泽光教授同意研究卒中主义，尤其是关注现在的研究歧途。任教授说：“当前卒中后脑保护研究的窘态，促进了我们转变研究的思路，重新思考再通后的神经保护措施。目前取栓后应用介入动脉直接给脑保护剂的临床试验正在酝酿中。”任教授又说：“再灌注损伤的理念在基础研究中根深蒂固，但是在临床实践中看到的并非如此。”再灌注而不损伤己经被许多临床研究所证实，包括HERMES Meta-Analysis的结论：即使大梗死患者再通后也不增加脑出血。任教授指出，目前晚通还没引起足够的重视，原因还是再灌注损伤/梗死出血给人们造成的心理阴影。希望正在进行的许多随机临床对照试验可以消除这种阴影。

中国南京鼓楼医院神经内科主任徐运教授认为，卒中主义(Strokesism)实际上是将卒中的发生/发展/转归所涉及的基础/转化/临床整合为一套“卒中体系”，令人深有感触。“再通理论” 也经历了漫长的被承认、从被动到主动再到应用的过程。徐教授说：“现在临床常见中老年缺血性卒中患者伴昏迷进入急诊，通过溶栓和取栓或桥接治疗，几小时后‘神奇般的’恢复正常。这在以前是难以想象的。”徐教授又说：“张和教授的‘晚通’理论确实可行，我们科也试行了几例，晚通能改善运动/感觉功能和认知功能。”

当然晚通还有很长的路要走，如最佳适应症、手术者的技术水平、开通后的血压调控、脑灌注的监测等，需要有一整套的诊疗管理体系，有待多中心、更多的循证依据。

徐教授强调：“应重视侧支循环。所谓‘条条大路通罗马’，如果通过药物促进卒中后更多的侧支循环，主要是二级侧支开放，也有利于卒中后脑的修复。”美国加州大学尔湾分校综合卒中和脑血管中心主任喻文贵教授非常赞同 “时间并不是大脑，血流才是大脑”的理念，只要有侧支循环与残存血流，早通晚通都可能有效。在脑血管再通的方法上，喻教授认为有以下四个突破。第一个突破是颈内动脉血栓切除再植(Thrombosis Resection and Anastomosis)手术，1938年由北京协和医院的赵婉和、关颂韬、Richard S. Lyman 和 Harold H. Loucks 报道。第二个突破是颈内外动脉搭桥手术(Bypass)，由阿根廷布宜诺斯艾利斯的神外医生Raul Carrea 1951年10月20日实施。因此，颈内外动脉搭桥术比冠状动脉搭桥术早了10年。第三次突破发生在1985年，美国的Justin Zivin第一次证明t-PA溶栓再通脑血管可以治疗卒中。第四次突破是1999年美国的Y. Pierre Gobin发明了MERCI介入取栓装置，2004年被 FDA 批准。喻教授指出，颈动脉内膜剥脱术解决颈内动脉局部的狭窄以预防闭塞或血栓形成与脱落而致远端血管闭塞之梗死，是卒中预防手术，与颈动脉晚通治疗卒中有所不同。喻教授说：“对再通战略来说，早通是目标。”晚通需选择有半暗带或侧支循环的患者，在通可能比不通好的情况下实施。