沙库巴曲缬沙坦在心血管疾病中的新进展

赵晓琴, 范耀东

(天津市第二医院 心血管内科, 天津 300150)

心力衰竭(HF)是各种心血管疾病的终末阶段, 以发病率高、病死率高等特点严重威胁全球人类的健康。虽然HF的治疗取得了显著的进展，但发病率仍居高不下，特别是在老年人群中，HF相关的病死率并没有明显改善。2014年，第一个关于沙库巴曲缬沙坦(LCZ696)的大型随机对照试验发表[1]，前瞻性的比较了血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)对HF患者心血管病死率和HF住院率的影响，证明ARNI可以改变HF患者的症状及预后。这一发现直接导致了2016、2017年欧洲、美国HF治疗指南的更改[2-3]。目前LCZ696作为HF创新治疗日益被人们接受，同时在其他心血管领域的应用研究也取得了一些进展，现对LCZ696在心血管疾病治疗中的进展综述如下。

1 LCZ696的简介及作用机制

LCZ696是一种由血管紧张素受体拮抗剂(ARB)和脑啡肽酶抑制剂(NEPI)组成的新型复合制剂，它于2014年在欧洲心脏病学会年会上首次由McMurray等提出[1]，迅速获得多国认可，充分说明了其疗效的确切和肯定，究其原因主要是它的双重抑制作用。它的血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦可以抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，抑制血管收缩和醛固酮分泌，增加尿钠排泄，还可以通过抑制AT1受体、盐皮质激素受体、醛固酮介导的炎症、心肌肥厚和纤维化，减轻心脏、血管和肾脏的损伤。此外，ARB竞争性地抑制了血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)与血管和其他组织的AT1受体结合，可以改善慢性HF患者的症状、血流动力学和预后。另一方面，脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲可以抑制脑啡肽酶(NEP)，减少利钠肽降解，促进钠尿排泄和血管舒张, 同时增加AngⅡ浓度, 导致血管收缩、钠潴留和适应性重构[4]。两种机制协同作用，对抗神经内分泌过度激活导致的血管收缩、钠潴留和适应性重构等病理生理学改变，从而达到治疗上的优化效果。

2 LCZ696在HF中的应用

HF是各种心血管疾病的终末阶段，人类对其治疗的研究从未停止，伊伐布雷定、左西孟旦、重组人脑利钠肽等新型药物相继问世，使得HF治疗迈上了一个新台阶，但重组人脑利钠肽多为静脉制剂，限制了HF患者的日常使用，而脑啡肽酶抑制剂依卡曲尔(ecadotril)与安慰剂相比未显示出临床治疗效果, 且增加了患者的死亡数量[5]，于是人们将研究方向转向了复合制剂，期待达到双重抑制的效果。

2000年，IMPRESS研究针对ACE-NEP抑制剂奥马曲拉在慢性HF患者临床效果的研究中得出，奥马曲拉在全因死亡、因HF住院，或中断治疗等终点事件明显优于赖诺普利[6]。然而，2002年的OVERTURE研究却推翻了此前的观点，奥马曲拉不仅在全因死亡、因HF住院，或中断治疗等终点事件与赖诺普利差异无统计学意义，还可使患者出现严重血管性水肿，该研究也因此提前终止[7]。对于此严重的不良反应，学者推测可能与ACE-NEP抑制剂同时抑制NEP和ACE导致缓激肽水平升高相关，而ARB无缓激肽降解作用，ARB和NEP的复合制剂是否可以解决此问题？2006年首个ARNI类药物LCZ696问世，2014年有关LCZ696的PARADIGM-HF研究首次在欧洲心脏病学会年会上提出[1]，2016年欧洲心脏病学会(ESC)急慢性HF诊治指南和 2017年美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)/美国HF协会(HFSA)联合发布的HF管理指南将其作为I类推荐应用于HF患者[2-3]，2018年中国HF诊断与治疗指南提出：对于纽约心脏病协会(New York Heart Association, NYHA)心功能分级Ⅱ～Ⅲ级、有症状的左心室射血分数降低的HF(HFrEF)患者，若能够耐受ACEI/ARB，推荐以ARNI替代ACEI/ARB，以进一步减少HF患者的发病率及病死率(IB)[8]。ARNI如此快速地得到世界各国的认可，证明了其强大的治疗效果，由此揭开了HF治疗的新篇章。

2.1在慢性HFrEF中的应用 LCZ696能快速得到世界各国的认可，登上国际临床舞台，PARADIGM-HF试验起到了里程碑的决定作用。PARADIGM-HF试验[1]是一项随机性双盲试验，比较LCZ696和依那普利治疗HFrEF的慢性症状性HF的疗效。该试验共入选8 442例HFrEF患者，入选条件NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ级，左心室射血分数(LVEF)≤40% ，B型尿钠肽(BNP)≥150 pg/ml或N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)≥600 pg/ml，既往接受ACEI/ARB治疗。所有入选者随机分为LCZ696组(4 187例，接受LCZ696 200 mg， bid)和依那普利组(4 212例，接受依那普利10 mg， bid)治疗，观察因心血管疾病死亡和因HF住院治疗的疗效。27个月以后该试验以压倒性的证据提前终止。结果显示：与依那普利组相比，LCZ696组心血管病死率减少20%(P<0.001), HF住院率减少21%(P<0.001)，总病死率分别为17.0%和19.8%(P<0.001)，缓解HF症状和体力受限(堪萨斯城心肌问卷临床总评分:-2.99/-4.63,P<0.001)，这些结果在以往HF治疗的临床试验中是十分罕见的，充分证实了LCZ696对HF患者的疗效，无论在心血管死亡、因HF住院、全因死亡方面，还是在HF症状和体力限制方面都得到了明显改善，同时没有出现严重血管性水肿这一严重性不良反应，其他的不良反应(肾功能损害、高血钾、咳嗽等)发生率也较低，只有低血压和非严重血管性水肿多于依那普利组。

PARADIGM-HF试验是HFrEF患者中规模最大、最具全球代表性的试验，直接影响了HF治疗方案的更新，各种国际HF组织纷纷提出 LCZ696作为有症状的HFrEF管理的Ⅰ类推荐，是HF治疗的新的里程碑。

2.2在慢性左心室射血分数保留的HF(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF)中的应用 LCZ696在改善HFrEF患者的心血管死亡、因HF住院、全因死亡方面有强有力的证据支持，但临床50%的HF患者为HFpEF，因为处于HF早期代偿阶段，LVEF尚可，未能引起足够的重视，且缺乏有效的治疗手段，病死率很高，常用的β受体阻滞剂、钙通道拮抗剂、ACEI/ARB均无明确获益[9]。

2012年公布的PARAMOUNT研究[10]是一项随机、双盲、多中心、平行对照的试验，入选对象为NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ级的HF患者，LVEF≥45%，NT-proBNP>400 pg/ml；所有患者随机接受LCZ696 200 mg， bid或缬沙坦160 mg， bid进行治疗。随访36周后发现，LCZ696治疗后NT-proBNP水平、高敏肌钙蛋白T(hs-TnT)水平均有显著下降，而LCZ696组严重不良事件发生率较缬沙坦还低(15%/20%)。然而Solomon等[11]在PARAGON-HF试验中却提出了不同看法，认为在HFpEF患者中，LCZ696并没有显著降低因HF住院率和心血管原因死亡。该试验入选标准为NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ级、LVEF> 45%、NT-proBNP水平升高，共纳入4 822例HF患者，分为LCZ696组(目标剂量200 mg， bid)和缬沙坦组(目标剂量160 mg， bid)。结果显示：HF住院例数LCZ696组为690例，缬沙坦组为797例，差异无统计学意义(P=0.06)。另外，心血管疾病的病死率，LCZ696组为8.5%，缬沙坦组为8.9%，LCZ696并未显示出可降低心血管疾病死亡。尽管未能得到我们期待的结果，但PARAGON-HF试验在评估LCZ696对HF患者健康相关生活质量(HRQL)的影响发现，第8个月及12个月时，LCZ696显著改善堪萨斯城心肌问卷临床总评分，其中症状改善最为明显[12]。同时该研究发现女性患者的主要终点下降更明显，这一结论与McMurray等[13]的研究结果相同，认为与男性相比，女性HFpEF患者使用LCZ696获益更多，即使在较高LVEF范围，女性仍有更优获益，且女性获益主要来自HF住院减少。

该研究还发现在预先指定的亚组分析中，LVEF为57%的患者的主要终点下降更明显，但Solomon等[14]随后研究发现LVEF越接近HFrEF患者时，LCZ696表现出最大获益，而且不论之前有无住院经历，越早使用LCZ696治疗，从中获益越大，对于近期住院的高危人群，LCZ696带来的主要终点绝对和相对风险获益均更大[15]。这些结论为今后LCZ696对HFpEF患者的疗效研究提供了基础，提示了亚组分析的潜在益处，需要进一步大规模临床试验来细化纳入标准，希望由此扩大LCZ696的适用范围。

3 LCZ696在其他方面的应用

3.1高血压 对于LCZ696降压作用的有效性和安全性，目前尚无完整和确切的评估。由于对NEP的作用缺乏认识，担心长期应用LCZ696会抑制β-淀粉样蛋白降解，β-淀粉样蛋白的聚集与沉积可能增加阿尔茨海默病的发病率[16]，LCZ696的降压作用一直未被认可。国外学者已经对LCZ696的降压作用进行了研究，提出了LCZ696作为一种降压药物的潜力[17-19]，主要研究集中在老年人单纯收缩期高血压中的应用[20-24]。

Renato等[25]研究LCZ696在老年高血压患者中的作用，决定对以往相关的随机对照试验(RCT)meta分析，探索LCZ696在老年高血压患者中的降压疗效及安全性。利用部分关键词对PubMed和Scopus进行广泛搜索和荟萃分析，比较LCZ696和对照药物的降压疗效和安全性。纳入标准:(1)研究必须以LCZ696对老年高血压患者(>55岁)的疗效和安全性为目的；(2)试验组服用LCZ696，而对照组接受对照药物(可以是ACEI、ARB、钙通道阻滞剂或β受体阻滞剂中的一种)；(3)需要连续监测动态血压，以坐位收缩压(msSBP)和坐位舒张压(msDBP)的平均下降以及动态收缩压(maSBP)和动态舒张压(maDBP)的平均下降作为疗效终点。共纳入5个符合标准的RCT[20-24]，共1 513例患者进行分析。随机分配接受LCZ696(100～400 mg/d)或对照药物奥美沙坦[22-24]/缬沙坦[20-21]。研究时间为4～52周。与治疗前比较，试验组的msSBP和msDBP水平均较基线明显下降。治疗后与奥美沙坦或缬沙坦相比，LCZ696可显著降低msSBP(-5.41 mmHg,P<0.01)，msDBP(-1.22 mmHg,P<0.01)，证明在老年高血压患者4～12周时，与ARB(奥美沙坦或缬沙坦)相比，LCZ696具有更强的降压作用。为了研究LCZ696的长期降压效果，其中的两个RCT[23, 25]还比较了52周时LCZ696与奥美沙坦的msSBP和msDBP水平。结果显示msSBP下降显著(-2.77 mmHg,P=0.02)，而msDBP差异无统计学意义(-0.87 mmHg,P=0.26)。在降低动态血压方面，有3项研究[21-23]表明，LCZ696比奥美沙坦或缬沙坦更有效(maSBP:-4.58 mmHg,P<0.01；maDBP：-2.17 mmHg,P<0.01)。有4项研究报道了几种与药物相关的不良事件[20-23]，分别为鼻咽炎、高尿酸血症、上呼吸道感染和头晕。综合分析，LCZ696组的不良事件发生率更高(37.6%/28.7%,P=0.03)。在4～12周的时间端点上，LCZ696可以更有效的降低msSBP，msDBP，maSBP和maDBP。此外，与奥美沙坦组相比，LCZ696组的msSBP有更明显的下降，且这种下降可以持续52周。不良事件也在可以接受的范围。总之, LCZ696可以作为老年人收缩期高血压或单纯收缩期高血压的选择性药物。目前关于LCZ696 对高血压的作用方面研究并不多, 应进一步开展大规模的临床研究观察其对血压的影响，增大样本量，增加随访时间，期待有利的临床结果。

3.2心律失常

3.2.1室性心律失常 PARADIGM-HF试验已证实，LCZ696可以将心源性猝死(SCD)的风险从1.8%降到1.5%，室性期前收缩从2%降到1.5%[26]。 De Carlos等[27]对120例植入性心律转复除颤器(ICD)患者进行前瞻性研究，发现LCZ696显著减少非持续性室性心动过速发作(P<0.002)，持续性室性心动过速和适当的ICD放电(P<0.02)，且每小时室性期前收缩减少(P<0.0003)。然而，Vicent等[28]报道提出，HF患者在使用LCZ696后出现了6例(其中5例植入ICD)室性心律失常，而停药后消失。

鉴于LCZ696对慢性HF患者室性心动过速心律失常发生率影响的证据有限，Ibrahim等[29]对曼海姆大学医学中心接受LCZ696治疗的患者进行了回顾性分析及随访。入选标准：(1)NYHA心功能Ⅱ级HF患者(使用了包括ACEI或ARB、B-受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂的优化治疗)；(2)LVEF≤40%；(3)植入式心律转复除颤器(ICD)、心脏再同步治疗(CRT)、起搏器和(或)循环记录器；(4)患者接受并耐受LCZ696。治疗过程中，对于出现不能耐受或者相关副作用(血管水肿过敏反应、相关血压下降、肾功能下降、高钾血症)的患者终止治疗。最终从2016-2018年的1.2万例HFrEF患者中，取得了127例患者的完整数据，其中59例患者完全随访12个月。59例患者服用LCZ696后在6个月、8个月和12个月时的室性心律失常的发生率升高(6个月：15%/8.4%，8个月：15%/20.3%，12个月：15%/28.8%)，12个月的随访中, 有3例患者死亡(5%)。经LCZ696治疗后，LVEF显著升高(25%/30%,P<0.0005)；收缩压显著降低(127.93±22.01 mmHg/118.36±20.55 mmHg,P=0.0035)；主动脉瓣和二尖瓣反流未受明显影响。然而，三尖瓣反流趋于减少(中度瓣膜反流:17.9%/11.9%，重度反流:13.43%/11.94%，P=0.07)。结论：尽管LCZ696在慢性HF患者中的应用前景良好，但不会减少室性心律失常事件。

目前对于LCZ696与室性心律失常的关系尚无统一定论，室性心律失常事件减少可能与使用LCZ696治疗后钾水平升高有关，但并没有排除其他电解质，如低镁水平可能与室性心律失常事件的增加有关。因此，对此类患者使用抗心律失常药物和定期随访可能对降低室性心律失常有重要意义。

3.2.2心房纤颤 Renato等[30]研究了LCZ696治疗HF患者时心房纤颤复发率的情况。入选对象为NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ级的HF患者，曾发作过至少1次房颤，分别给予LCZ696和ACEI/ARB治疗，比较两组的心房纵向峰值应变(PALS)。结果LCZ696组被证明可以显著提高PALS的平均值(26.5%/22.5%，P<0.001)。LCZ696心房纤颤复发风险降低(P=0.001)。推测原因可能与LCZ696延长利钠肽的半衰期，提高心房舒张期的扩张能力有关。

3.3冠心病 心肌梗死后的心脏重构在HF的发展中起着重要作用，而HF的发展又随着心脏重构的持续发展而发展。Iborra-Egea等[31]通过对60组心肌转录组的分析，研究心肌梗死后的心室重构情况。结果显示，LCZ696可对抗心肌细胞死亡和左心室重构。IshII等[32]在实验性急性心肌梗死小鼠模型中发现，LCZ696可显著抑制促炎细胞因子、基质金属蛋白酶-9活性和醛固酮的产生，同时增强利钠肽系统。LCZ696有望成为治疗心肌纤维化的有效方法, 但尚待大规模临床试验验证。

3.4先天性心脏病 Lluri等[33]回顾性研究了2017年6月至2018年6月期间使用LCZ696 治疗的15例成人先天性心脏病(ACHD)患者，评估了基线特征以及开始使用LCZ696后的临床和实验室变化。结果:所有患者尽管有指南指导的药物治疗，但仍存在难治性HF，其中10例(67%)患者为NYHA心功能Ⅱ级，5例(33%)患者为NYHA心功能Ⅲ级。1例(7%)患者因肾功能恶化而停药。无患者报告临床恶化；4例伴有复杂冠心病、肺动脉高压和发绀的NYHA心功能Ⅲ级患者的心功能有显著改善。结论:对于出现难治性HF症状的ACHD患者，LCZ696似乎具有良好的耐受性。伴有紫绀和肺动脉高压的复杂冠心病患者获益最大，但尚需要更大规模的研究来评估LCZ696在这一患者群体中的安全性和有效性。

3.5肺动脉高压 PARENT试验[34]是一项正在进行的研究，目的是研究植入血流动力学监视器(Cardio MEMS TM HF系统)的充血性HF患者随机接受LCZ696 和ACEI/ARB治疗对降低肺动脉压的影响。本研究的数据可能为HF患者血流动力学增加提供重要的机制支持。

3.6二尖瓣反流 PRIME 试验[35]是一项随机试验，在12个月的随访中，测试LCZ696与缬沙坦在降低HF患者缺血性二尖瓣返流的对比情况。到目前为止，还没有任何药物治疗被证明可以改善二尖瓣返流，LCZ696的神经激素作用有望成为此类患者治疗的新途径。

总之，LCZ696为心血管疾病的治疗提供了新的治疗策略, 同时还有许多潜在的作用尚未明确。目前国内外学者正对相关未知领域积极进行探索，期待新的有益的研究被发现。