可溶性ST2对心力衰竭患者诊疗和预后的评估

严泽锋, 冯 磊, 管志福，吴孟娜，邵 聪，马琦欣，毕千叶，骆贝贝

(1.昆明医科大学第六附属医院 检验医学科,云南 玉溪 653100; 2.西双版纳州人民医院 检验科,云南 西双版纳 666100)

心力衰竭是由于心脏受到损伤、压力、心肌重塑等因素导致心室充盈或射血能力受损的一种复杂的临床综合征，由于心功能下降，心排血量绝对或相对减少，以至于其不能够满足机体的代谢需要，以肺循环和(或)体循环淤血，器官、组织血液灌注不足为临床表现[1]。心肌梗死、高血压、主动脉瓣狭窄、心律失常等心血管疾病均可进展为心力衰竭，与此同时，心力衰竭患者病情具有进行性进展的特征，即使处于稳定阶段病情依然可呈现进行性加重[2]。2016年欧洲心脏病学会指南中提出，发达国家心力衰竭患病率为1.5%～2.0%，≥70岁人群患病率≥10%[3]。同时，该疾病由于人口老龄化，心力衰竭患病率的持续增长以及急性发作的复发等原因导致住院率增加，这也是该疾病造成医疗保健系统高成本的主要原因[4]。欧洲国家和美国每年将近1%～2%的医疗预算用于心力衰竭。2017年美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)指南中提出，除依赖病史、体格检查、心电图及心脏超声外，目前心力衰竭的诊断和分层主要依靠血浆生物标志物N末端B型利钠肽原(N-terminal pro-BNP，NT-proBNP)或B型利钠肽(B-type natriuretic peptide，BNP)，而血浆生物标志物具有更大的潜在价值。可溶性ST2(soluble ST2，sST2)作为心肌纤维化的标志物被纳入其中，可提供有关危险分层的附加值，特别对于急性失代偿性心力衰竭患者(Ⅱb类，证据水平A)和慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)患者(Ⅱb类，证据水平B)[5]。而在2018年中国心力衰竭诊断和治疗指南中明确指出，sST2有助于心力衰竭患者的危险分层和预后评估，多项生物标志物联合使用可能是未来的发展方向[6]。sST2代表了一种新的机械应力生物标志物，与心脏肥大、纤维化和心室功能不全有关。本文主要就sST2的生物学特性及在急、CHF中的诊断、预后以及治疗方面的作用做一简述。

1 可溶性ST2的生物学特性

ST2 是白细胞介素(IL)-1受体家族的成员。在2q12号染色体上发现的ST2基因以4种同种型表达，其中最重要的2个就是跨膜受体(ST2配体或ST2L)和可溶性受体(sST2受体)。1989年，Tominaga等[7]首先发现ST2受体，早期研究表明ST2在炎症反应过程中具有重大的医疗作用，与肥大细胞和2型CD4+T辅助细胞密切相关；ST2随后与各种类型的炎症疾病均有紧密联系，包括哮喘、肺纤维化、类风湿关节炎、血管疾病和感染性休克[8-12]。2002年Weinberg等[13]通过体外模型对心肌细胞进行机械牵拉，以此鉴定了sST2和ST2L的表达。2005年Díez等[14]发现IL-33可作为ST2的受体配体，为ST2信号提供了新的见解。ST2作为IL-33的诱导受体，使其不能与介导抗纤维化和抗炎作用的 ST2膜受体结合，随着心肌牵张，被释放的IL-33与跨膜ST2配体结合参与心脏保护信号传导，防止心肌纤维化和肥大[15]。sST2浓度的升高可以提示心肌细胞受到生物机械刺激，同时sST2浓度变化标志着心肌细胞的肥厚和纤维化的程度，并且不受年龄、性别、体重指数及肾脏功能等多种因素影响[16]。

2 sST2与急性心力衰竭(acute heart failure, AHF)

2.1sST2与AHF的诊断 AHF是指心力衰竭症状和体征快速发展或恶化，是常见的临床急症，及时和准确地评估病情，并采取积极有效的治疗措施，是降低病死率和改善不良预后的关键因素[17]。Januzzi等[18]研究发现AHF呼吸困难患者sST2水平高于AHF无呼吸困难患者，在诊断AHF方面NT-proBNP优于sST2，并未发现sST2具有统计学意义上的诊断价值，但sST2与心力衰竭患者心功能分级存在一定的相关性。同样，Dieplinger 等[19]研究也表明单独使用BNP和NT-proBNP可以对AHF患者进行诊断，且BNP和NT-proBNP是心力衰竭的唯一独立诊断标志物，两种标记物均提供相似的诊断信息，而单独使用sST2不能作为诊断AHF的标准。Mueller等[20]通过对无并发症的心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肾脏疾病及心力衰竭合并肺炎患者的sST2血浆浓度研究，显示sST2浓度的升高在上述不同疾病中并无特异性，不仅在心力衰竭，而且在其他几种非心脏疾病中，sST2血浆浓度均升高，由此得出sST2缺乏对心力衰竭诊断的特异性。同样，Grakova等[21]认为sST2在疾病诊断中缺乏特异性，但可在心力衰竭的预后评估中发挥重要作用。Aleksova等[22]研究认为sST2可协同BNP或NT-proBNP来判断区分急诊部的急性失代偿心力衰竭(acute decompen -sated heart failure，ADHF)的患者，当sST2>70 ng/mL时可诊断为ADHF，需进行住院治疗。综合以上观点，sST2是否为AHF独立的诊断标志物还未能定论，sST2并非AHF患者诊断的理想标志物，但对患者严重程度的判断可能具有潜在价值。

2.2sST2与AHF的预后 诸多研究显示，患者sST2浓度与AHF的严重程度和预后有很大相关性。Januzzi等[18]研究表明，sST2在AHF患者发病后30天内可以识别出高风险患者，且NT-proBNP联合sST2预测心力衰竭死亡风险效果明显优于单独的NT-proBNP。2008年的进一步分层分析发现：sST2水平与美国纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级密切相关，随着患者心功能分级的加重其sST2浓度水平也显著增加。sST2 可预测AHF患者1年后不良终点事件的发生，且终点事件的发生随患者sST2 浓度的升高而增加[23]。sST2是一个独立于BNP和NT-proBNP 的AHF患者预后指标，其与BNP或NT-proBNP 联合使用能更好地预测AHF患者远期死亡风险[24]。而对于早期AHF患者，其sST2浓度改变还能有效预测患者1年病死率[25]。研究还发现，sST2可预测心力衰竭患者全因死亡、心血管死亡、再住院率[26]。此外，sST2在心力衰竭方面反映出的风险不受NT-proBNP的影响，可以在NT-proBNP的基础上增加评估心力衰竭预后和改善心力衰竭危险分层的价值[27]。综上所述，sST2水平可以准确描述疾病的严重程度、心肌肥厚以及纤维化程度，在AHF患者短期和长期预后状况的判断方面具有重要作用，联合BNP及NT-proBNP检测可识别心血管事件高危人群判断其危险程度和预后，是一个有效的预后生物标志物[28]。

3 sST2与CHF

3.1sST2与CHF的诊断 CHF是多种病因所致心脏疾病的终末阶段，其患病率和病死率均较高，始终是世界公共卫生负担较重的疾病之一[29]。所以，对CHF患者进行早期诊断及其重要。研究发现CHF患者sST2浓度与NT-proBNP、NYHA呈正相关，且sST2不受患者年龄、肾功能损害以及体重指数的影响。sST2区分正常人与心力衰竭患者的ROC区线下面积(AUC)为0.815，单独应用sST2及联合NT-proBNP区分NYHA心功能≤Ⅱ级与>Ⅱ级心力衰竭患者的AUC分别为0.743和0.810，联合使用sST2有助于NT-proBNP更好地区分CHF患者，对诊断CHF具有一定的积极作用，实验证明其符合临床要求[30]。Huang等[31]通过荟萃分析也发现，sST2对CHF具有一定的诊断价值，其诊断敏感度和特异度为0.84和0.74，AUC为0.81。sST2作为一种新型生物标志物，其在人体内的生物半衰期目前并未明确，与BNP、NT-proBNP等生物标志物有部分功能性重叠，且相较于BNP、NT-proBNP缺乏特异性。因此，sST2并不作为独立诊断CHF的特异性生物标志物，但可作为NT-proBNP和BNP的重要补充手段，联合使用可提高CHF诊断的全面性。

3.2sST2与CHF的预后 国外已有多项研究表明患者sST2表达水平的升高与心力衰竭的不良结局比如死亡和再住院风险相关。通过研究分析PRAISE心力衰竭试验中的血清样本发现，严重的NYHAIII至IV级CHF患者sST2水平的变化是患者病死率或是否进行手术移植的独立预测变量。随时间推移，sST2血清水平的变化可独立于血浆BNP和NT-proBNP为患有严重心力衰竭的患者提供预后信息，但其基线值水平并不能作为CHF患者的预后判定指标[32]。2011年Ky等[33]研究也证实，当将sST2和NT-proBNP的测量结果加入Seattle Risk评分后，可有效改善CHF的风险分配，患者较高的sST2浓度(>36.3 ng/mL)与其日后较高的病死率或更高的心脏移植风险显著相关。另一项Meta分析也发现，sST2是门诊CHF患者全因死亡及心血管死亡的预测因子，sST2可用于稳定性心力衰竭患者的危险分级[34]。Emdin等[35]对4 268例CHF患者数据进行分析后发现，预测患者全因死亡、心血管死亡和心力衰竭住院治疗最佳sST2临界值为28 ng/ml，值得与NT-proBNP和高敏感肌钙蛋白T(hs-TnT)一起作为多标记研究的一部分。当在多变量建模时纳入性别、年龄、体重指数、左心室射血及sST2等变量时，sST2每增加一倍，患者全因死亡、心血管死亡和心力衰竭住院的风险分别增加26%、25%和30%，sST2的纳入能够更有效的对CHF患者进行预后评估。Dalal等[36]通过多变量分析发现，sST2是随访1年时不良反应的最强预测因子，且只有sST2是独立预测因子，而NT-proBNP仅显示出一定趋势；在2年的随访中，sST2具有更高的预后判断能力。Alberto等[37]研究发现，sST2在CHF中的循环水平与预后价值受年龄的影响均小于NT-proBNP和hs-TnT，sST2可更准确的对CHF患者进行风险分层。此外，最近对开始血液透析的CHF患者的一项研究表明，ST2与舒张功能障碍、病死率以及主要心血管不良心脏事件的风险有关[38]。Grakova等[39]研究显示，在缺血性CHF和糖代谢受损的患者中，ST2水平的升高表明在随后12个月发生不良心脏事件的风险较高。综合以上研究可发现，sST2具有独立于其他生物标志物对CHF患者进行预后判断的运用价值，可进行危险分级，且较高的sST2浓度对CHF的预后更具临床价值，在CHF伴有其他临床疾病的患者中，sST2仍具有预后判断价值。

4 sST2对于心力衰竭患者的治疗与监测

Gaggin等[40]对151例射血分数降低的心力衰竭患者进行PROTECT( ProBNP Outpatient Tailored Chronic Heart Failure) 研究显示，高浓度sST2的和使用低剂量β受体阻断剂的患者心血管风险最高，相反低浓度sST2的患者与大剂量使用β受体阻断剂的患者心血管风险最低，因此患者体内sST2浓度可用于指导临床β受体阻滞剂剂量的选择。sST2的水平变化能够独立评估患者左心室重构的风险和预测左心室重构的逆转并进行监测。Weir等[41]研究发现使用醛固酮受体抑制剂可以有效减缓sST2浓度较高者的左心室重构，通过sST2浓度的变化判断醛固酮受体抑制剂的治疗效果。O'Meara等[42]通过PARADIGM-HF试验[血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)的前瞻性比较，以确定对心力衰竭全球病死率和发病率的影响]证明，在稳定的CHF患者中，通过使用沙比特利/缬沙坦治疗可导致sST2相比较使用依那普利治疗有更大幅度的减少，研究还发现，基线和1个月时sST2水平的增加可以预测未来心血管事件的发生。Morrow等[43]同样测量了服用沙比特利/缬沙坦与依那普利的心力衰竭患者第1、2、4、8周的sST2基线水平，确定几何平均值的比率(时间点/基线)，并将其作为沙比特利/缬沙坦与依那普利的比率进行比较，结果发现，沙比特比/缬沙坦导致sST2浓度下降幅度明显更大。这一结果最早出现在第1周，第4周时依旧明显，sST2降低了9%。目前为止，诸多研究均已证明，改善心室重构的药物能够降低患者血清sST2浓度，尤其对初期sST2浓度较高的患者影响更大，通过sST2浓度变化可判断用药效果，对CHF患者的治疗具有不可忽视的意义。

Wu等[44]研究发现，健康志愿者中sST2的参考变化值(RCV)远低于BNP和NT-proBNP的RCV，表明它可能是进行连续监测的更好的生物标志物。Piper等[45]评估和直接比较了稳定CHF人群中sST2与NT-proBNP的RCV发现，与NT-proBNP相比，sST2的短期或长期变化均不显著，sST2的RCV范围为31%至47%，而NT-proBNP的为52%至128%。标准的心力衰竭疗法可使平均NT-proBNP和BNP降低多达50%，但这种降低与其RCV值(52%～128%)变化相比并不显著，所以并不能反映心力衰竭疗法治疗成功与否。相反，如果sST2降低>50%即可反映心力衰竭疗法的治疗成功，这是因为sST2的相同变化高于其RCV(31%～47%)，更有可能是由于临床干预而不是其本身的变异性导致。更说明了通过对患者连续监测来进行指导治疗中sST2可能比NT-proBNP具有更好的应用效果。此外，最近对接受左心辅助装置的终末期心力衰竭患者的研究表明，在植入左心辅助装置后3个月，sST2水平显著降低可表明促炎和促纤维化状态有所改善[46]。综上可见，sST2对心力衰竭患者的治疗及监测具有重要的临床价值，sST2浓度水平的变化可用于心力衰竭患者临床用药、病情发展状况以及恢复情况的有效指导。

5 现阶段sST2的检测方法及临床应用建议

在现阶段已发表的临床研究中，主要使用3种市售ELISA试剂盒测定患者的sST2水平:Presage ST2测定法、MBL ST2测定法和R&D ST2测定法[47]。在CHF患者sST2的研究中使用了上述全部3种测定法，而大多数ADHF患者的研究均使用Presage测定法。Presage测定法通过了美国食品和药物管理局(FDA)认证并带有CE标记，而其他两种方法则是研究性检测方法。目前，这3种检测方法获得的sST2血浆浓度水平之间存在相当大的差异，用这3种检测方法获得的已发表的研究报告的结果不能直接进行比较[45]。

sST2和BNP/NT-proBNP在临床应用上存在一定差异。BNP/NT-proBNP主要反映急性状态，当心脏受到牵拉扩张时分泌显著增加，故在AHF及CHF急性失代偿时其测定值可达到极高水平。所有急性呼吸困难和疑诊AHF患者均推荐检测血浆利钠肽水平，以帮助鉴别AHF和非心脏原因的急性呼吸困难(I类推荐，A级证据)[48]。而sST2反映的是一个持续和长期过程，反映了心肌纤维化的程度。心肌重构是心力衰竭发生和发展的基本病理生理机制，主要表现为心室肥大和心肌纤维化。因此，sST2水平持续升高反映了心肌纤维化和心肌重构的持续进展[49]。而此时正是需要强化应用可阻遏和延缓心肌重构尤其抑制纤维化药物的关键时机，故在指导药物治疗及监测方面具有重要临床价值。研究显示，无论是AHF还是CHF，sST2水平越高，预示患者心肌纤维化越重，在判断心力衰竭患者病情严重程度及预后评估方面具有重要意义[4]。

6 小结与展望

sST2作为心肌纤维化标志物，在心脏机械应力作用下由心肌细胞和心肌纤维母细胞分泌，sST2具有以下特性：①低生物变异性，不易受其他因素影响；②在实施心脏保护药物干预后sST2水平显著降低；③sST2水平的百分比变化值可以预测心力衰竭的病死率。对于CHF患者的诊断有一定的积极作用，但仍不能作为心力衰竭诊断的首要生物标志物，尚不能代替BNP和NT-proBNP在心力衰竭的诊断地位。但sST2检测不受种族、性别、年龄、体重指数、肾功能变化等影响，可以对心力衰竭患者进行危险分层并预测其病死率，同时与心脏结构改变有着密切联系，较目前广泛应用的BNP、NT-proBNP以及半乳糖凝集素3等有明显优势。此外，sST2与心力衰竭的推荐治疗药物疗效有紧密联系，可用于监测心力衰竭患者的药物反应情况，为患者临床用药方案的选择提供有效参考，对患者的治疗具有不可忽视的意义。

sST2虽具有一定的优势和良好的应用前景，但其在国内临床应用上并未像NT-proBNP和hs-TnT等广泛，作为心力衰竭标志物其地位依旧不高，这也说明其临床应用还存在一定局限性。主要体现在：①sST2与各种类型的炎症疾病均有紧密联系，缺乏鉴别诊断其他非心脏性疾病的特异性；②在将sST2纳入日常临床实践之前，缺少专门用于评估其在心力衰竭诊疗中相关阈值的研究数据；③现阶段常用的3种检测方法获得的sST2血浆浓度存在较大差异，结果缺乏可比性。

综上所述，目前临床上仍缺乏一个针对心力衰竭诊疗监测的理想生物标志物，今后应注重sST2联合其他心力衰竭生物标志物如BNP、NT-proBNP等的应用，建立心力衰竭生物标志物的联合检测体系，以提高对心力衰竭患者危险分层、预后判定及疗效评估的效能，使其达到更有效的临床应用效果。