胃癌腹膜转移防治进展

朱思颖 ，赵 红

(延安大学附属医院 肿瘤科，陕西 延安 716000)

2018年胃癌在全球范围内的发病率与死亡率在全身肿瘤中分别位列第5和第3位，全球每年超过约10万例新发病例，和78万例死亡病例[1]。2015年中国胃癌的发病率、病死率在全部恶性肿瘤中居第2位和第3位[2]。腹膜转移属胃癌临床病理分期Ⅳ期，是进展期胃癌转移和死亡的首要原因，我国发生转移的胃癌患者中53%～60%发生腹膜转移, 而发生腹膜转移患者的5年生存率仅为2%, 中位生存期只有3～6个月[3]。胃癌腹膜转移发生的步骤可概括为：①增殖的癌细胞在相关因子的作用下由原发灶突破浆膜而游离、脱落至淋巴系统、血液循环、腹腔等处，即亚临床转移阶段；②腹膜内游离癌细胞(intraperitoneal free cancer cells, IFCCs)黏附于腹膜组织；③癌细胞与腹膜周围细胞(例如肿瘤相关成纤维细胞和肿瘤相关巨噬细胞等)相互作用、调控，从而发生着床、侵袭腹膜、上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)等系列过程；④在各种转移相关因子营造出的促肿瘤生长微环境中，新生毛细血管形成并且新生肿瘤细胞沿血管周围开始增殖[4]。宏观上则表现为由腹腔游离细胞阳性发展到肉眼可见的腹膜转移灶。针对目前胃癌腹膜转移发生率和死亡率高、预防措施效果有限、治疗尚缺乏特效药物的现况，临床基本采用系统化疗、手术、腹腔灌注化疗、靶向和免疫治疗与姑息对症相联合的个体化综合治疗方案，且在不断探索中也取得了一些进展。本文就现阶段胃癌腹膜转移的预防及治疗情况作一综述。

1 胃癌腹膜转移的预防

1.1术中预防 除外科手术时要注意无瘤概念技术，避免医源性扩散外，针对局部治疗手段主要包括术中广泛腹腔灌洗(extensive intraoperative peritoneal lavage, EIPL)、术中预防性应用腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC)及常温术中腹腔内化疗(normal temperature intraoperative intraperitoneal chemotherapy，NIIC)。Seshadri等[5]汇总了近30年多种腹膜内局部化疗手段联合手术治疗胃癌腹膜转移的多项临床研究表明，自1988年开始提出至今，这些局部治疗手段在高危胃癌患者(浆液浸润或淋巴结转移)中预防腹膜复发的作用和安全性已获得多项研究肯定，且其中多数支持联合治疗对比单纯手术更有生存获益。Masuda等[6]对行胃癌根治术的晚期胃癌患者用生理盐水多次行EIPL结果发现如此不但可以降低胃癌的腹膜复发且能延长生存期。

1.2术后辅助化疗 术后全身系统辅助化疗杀灭手术无法清除的微小病灶是降低术后复发转移的有效手段。目前，临床常用口服氟尿嘧啶类药物如替吉奥(S-1)、卡培他滨单药或联合奥沙利铂作为术后辅助化疗方案[7]。

而在术后局部化疗方面，术后早期腹腔化疗(early postoperative intraperitoneal chemotherapy, EPIC)是于术后第1～5天通过手术时置入的引流管注射化疗药物。虽可能引发感染和术后并发症，但其被认为能预防复发和提高生存率[8-9]。DragonII是首个旨在探究新辅助腹腔镜HIPEC(neoadjuvant laparoscopic hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, NLHIPEC)与新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy, NAC)联合手术及术后化疗的综合方案，能否预防胃癌患者腹膜复发转移并延长其生存期的多中心Ⅲ期随机对照试验。目前其结果尚未公布[10]。

2 胃癌腹膜转移的治疗

2.1胃癌腹膜转移的化疗 综合目前各方指南对于失去根治性手术机会的终末期转移性胃癌一线系统化疗方案推荐为曲妥珠单抗联合氟嘧啶类药物与顺铂(HER2阳性的转移性腺癌)、顺铂或奥沙利铂联合氟嘧啶类药物(HER2阴性的转移性腺癌)。除此之外紫衫类药物联合铂类或氟嘧啶类也有被提及，对于体能状况良好的患者可尝试3药联合，而对于体能状况较差的患者则考虑单药方案(如紫衫烷类/氟嘧啶类的疗法)[11-13]。2017年胃癌腹膜转移防治中国专家共识推荐S-1联合顺铂或奥沙利铂方案用作胃癌腹膜转移患者的一线治疗方案。同时还提出腹水较多患者为避免水化优选奥沙利铂；一般条件较差的患者也支持S-1单药或5-FU持续静滴的治疗方案[7]。但有研究表明仅全身化疗对胃癌腹膜转移治疗的中位OS短于3.1～10.6个月，故仅行全身化疗的效果有限[14]。

HIPEC通过其热效应、热疗与化疗药物的协同抗肿瘤作用及机械冲刷作用，很好的清除了腹腔内微小亚临床转移灶。常用的灌注化疗药物包括紫杉醇、奥沙利铂、顺铂、丝裂霉素和表柔比星等[8]。从1980年首次将HIPEC用于临床以来，学者们一直致力于将HIPEC联合全身化疗、手术等综合治疗用于胃癌腹膜转移治疗并已取得相当进展[15]。Yonemura等[16]相继证明了不管是HIPEC单独使用还是联合化疗，其都能显著提高腹膜局部缓解率(表现为腹膜癌指数降低、游离肿瘤细胞转阴等)。并且联合彻底的减瘤术后患者的中位OS延长约13个月，是传统化疗方案中位OS的2倍[17]。

近年提出的IP化疗新方法中，加压腹膜内气雾化学疗法(pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy, PIPAC)通过加压促进肿瘤药物的吸收，同时喷雾化学疗法增加药物覆盖腹膜表面的面积, 从而提高治疗效率。虽然缺乏前瞻性研究，但其在小样本腹膜癌中被证明有高达近50%的肿瘤缓解率并且安全性较高[18-19]。需注意的是为避免增加局部毒性，PIPAC不与肿瘤细胞减灭术(cytoreductive surgery，CRS)联用。此外有研究基于胃癌腹膜转移小鼠模型证明了共轭亚油酸耦合洛铂F-127(plu-CLA)热响应水凝胶作为多西他赛控释内给药系统和白蛋白结合型紫杉醇(Nab-PTX)作为纳米颗粒级药物对胃癌腹膜转移的治疗都有相当潜力[20-21]。

2.2联合手术的综合治疗 虽然目前指南仍不建议胃癌腹膜转移患者在除了梗阻、严重出血等特殊情况外行手术治疗[11-13]，但仅全身化疗作用有限的前提下，近30年药物、技术手段飞速发展使不少学者转变了治疗观念，不断探索联合手术的综合方案布局，试图寻找能从中获益的腹膜转移患者，并取得了一定的进展。

2.2.1仅腹腔游离癌细胞阳性的胃癌患者(P0Cy1) 这部分患者的自然病程生存率和肉眼可见转移者几乎一样差，5年生存率低于5%[22]。对于其治疗方案，有研究报道胃癌根治术后联合S1单药辅助化疗可使仅Cy1胃癌患者的中位OS达到22.3个月[23]。若术前接受腹腔、全身双途径化疗方案5个周期后脱落细胞学转阴再手术，中位OS可以从12.1个月延长到26.4个月[24]。但是，对于这些患者相关的临床研究较少，最合适治疗方案尚无普遍共识。

2.2.2有肉眼可见腹膜转移的胃癌患者(P1Cy0/1) 据报道有30%单一腹膜转移的患者无需前期化疗即可完成肿瘤细胞减灭手术[25]。而对于不可直接切除的腹膜转移患者，自1990年日本转化治疗概念的兴起，开始将胃癌腹膜转移患者经一定标准筛选后，行全身和(或)局部化疗之后采取更积极的包括胃切除术、淋巴结切除术和腹膜切除术的最大程度CRS。转化治疗被认为能为这部分患者带来生存获益，而筛选标准尚未统一[14]。

首先，全身化疗可作为减灭术前转化治疗策略其效果值得肯定。Fukuchi等[26]分析表明一线或二线化疗后接受手术患者的生存时间远长于单独化疗的患者，且无论一线或二线化疗后，只要后续接受手术其生存期无明显差异。多数研究设计的转化治疗方案多有不同(氟嘧啶、铂类或紫衫类的联合)，影响因素也较多，但是大都肯定了转化治疗后行手术治疗对比单纯化疗的生存优势[14]。

并且，腹腔局部化疗手段联合手术的治疗方案经过30多年的探索已被认为是唯一可能根治胃癌腹膜转移患者策略[15]。Ji等[17]筛选总结了近30年发表的有关CRS + HIPEC用于胃癌腹膜转移的29个临床试验，不管在回顾还是前瞻性分析中CRS + HIPEC对比仅CRS都可将中位OS延长近半年，CRS + HIPEC后的1年，2年和5年中位生存率分别为50.0%，35.8%和13.0%且无显著不良反应，安全性值得肯定。

再者，Yonemura等[16]相继开发的新辅助腹膜内和全身化疗(neoadjuvant intraperitoneal/systemic chemotherapy, NIPS)和双向腹膜内和全身诱导化疗(bidirectional chemotherapy, BISIC)，即通过腹腔内(IP)和静脉(IV)给予多西紫杉醇和顺铂联合口服S-1的转化治疗方案，以及近年改进的腹腔镜热灌注(laparoscopic hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, LS-HIPEC)都大大降低了腹膜癌指数(peritoneal cancer index, PCI)、消灭了游离的肿瘤细胞从而增加了患者行挽救性手术的机会，并且在联合CRS后可转化为生存获益[27]。HIPEC(顺铂和丝裂霉素C)联合全身化疗的NIPS方案也被证明有良好的疗效和耐受性[28]。

借鉴结直肠癌转化治疗的成功经验及多年的积极成果，国际腹膜表面肿瘤学小组(PSOGI)认可了由腹腔镜评估、CRS和围手术期化学治疗(perioperative chemotherapy, POC)组成的综合治疗方案在胃癌中的疗效[29]。其中POC包括LS-HIPEC、NIPS、HIPEC、EIPL、EPIC和术后晚期全身化疗[30]。目前评估腹腔肿瘤的方法主要是用于定量描述各种胃肠道肿瘤或原发性腹膜表面恶性肿瘤的腹膜转移灶大小和面积的表述方式—PCI和用于评估接受CRS后细胞减少的完整性的CC评分[30-31]。

2.2.3综合治疗中关注的问题 ①必须强调转化治疗的生存获益主要来自最大程度的肿瘤切除，Rau等[32]证明了接受HIPEC治疗的未切除原发肿瘤患者的总体生存率与仅接受全身化疗患者的总体生存率无显著差异，其原因参考药理学研究动物模型中HIPEC治疗的药物渗透浓度仅1.5 mm，反映其减瘤作用非常有限，须联合CRS才可有生存获益。并且肿瘤细胞切除的完整性，大大影响了生存率[5, 33]。②关于胃癌腹膜转移患者的转化治疗中也不乏有其他声音，专针对腹膜转移患者的Ⅲ期临床试验Phoenix-GC研究对比了腹膜转移患者的S-1联合HIPEC和静脉内紫杉醇的方案与标准SP方案(静脉输注顺铂联合口服S-1)，联合组在腹水量适中的亚组中观察到生存获益。但整个研究人群的中位OS的延长差异无统计学意义[24]。Ⅲ期前瞻性随机对照试验REGATTA中不但未能显示出胃切除术对晚期转移性胃癌患者的生存益处，反而反映出不良反应发生率升高[34]。已发生腹膜转移的胃癌治疗中，能否联合手术一直是备受争议的话题，为了最大程度的减少CRS+HIPEC治疗的不良事件，业界学者认为除需详细做好基线评估工作(体能情况、影像学评估、血清水平等)、重视腹腔镜检查的作用，筛选出获益的患者的策略至关重要。日本学者认为PCI临界水平高于12的患者应排除在CRS之外[15, 25]。Seshadri等[5]综合了目前研究所认为的生存预后预测因素包括：CRS联合HIPEC时肿瘤细胞减少的完整性、接受NIPS后PCI≤6、治疗机构的经验、对NIPS药物疗效、术前腹水的存在等。从而提出对于发生了腹膜转移的胃癌患者中适合CRS和HIPEC治疗的理想候选人需具备：一般状况较好、年龄<60岁、PCI评分<10、原发肿瘤可切除、无腹水或主动脉旁淋巴结病及无肝脏等除腹膜外的远处转移，还有对新辅助治疗有良好反应，并可最大程度的行完整的细胞减灭术。但目前尚缺乏一套系统的筛查方法。③关于转化治疗用药及技术目前尚缺乏相关的规范。用药方面，全身给药途径包括3药方案如DCS、DCX和DOX，亦有两药联合靶向治疗方案如SP、XP或DCS方案联合曲妥珠单抗。而腹腔途径的药物的选择主要是基于其浸润深度及其细胞毒性作用而言，传统的丝裂霉素C和顺铂或多西紫杉醇的方案都是可以接受的，HIPEC的持续时间，流速，温度，药物选择和技术尚缺乏对照研究验证和共识指南[8]。封闭式LS-HIPEC和开放式HIPEC，在当前临床实践中都是可以接受的。Yonemura等[15-16]证明了NLHIPEC比传统HIPEC能减少小肠PCI。此外关于新辅助化疗方案的使用周期及手术时机也存在争议，目前的研究多集中在行2～6个周期的术前转化治疗，且同样需要重视的是手术后务必继续辅助化疗[25, 32]。④采取这种更为积极的联合手段，不良事件发生率和死亡率也相应有一定升高。CRS+HIPEC相关的临床研究中最常见的不良事件包括胸腔积液、肠梗阻、败血症、伤口感染、阻塞、低白蛋白血症和吻合口漏[17]。对于转化失败或疾病进展的病例，应进行多学科诊疗( multidisciplinary team, MDT)，尽量延长生存期改善生活质量。

目前欧洲和日本、亚洲腹膜表面恶性肿瘤治疗学院已经开设，期待广泛的国际多中心协作RCT试验产生级别更高的证据。

2.3靶向治疗 抗人表皮生长因子2(human epidermal growth factor，HER-2)的曲妥珠单克隆抗体已作为HER-2阳性胃癌患者的一、二线推荐，其被认为可显著延长患者生存期[11-13]。但针对曲妥珠单抗对于腹膜转移灶的特异性治疗作用少见报道。1例日本的曲妥珠单抗联合TP方案化疗转化治疗成功的案例，不仅完成了转化治疗后的根治性手术(病理诊断为ypT3N1P0Cy0，ⅡB期)，且患者术后24个月仍无复发迹象[35]。基于胃癌腹膜转移的小鼠模型的实验研究，用同位素(211At)标记的曲妥珠单抗灌注小鼠腹腔对比静脉曲妥珠单抗给药，证明前者对腹膜转移灶治疗效果略优于后者且可延长HER-2阳性小鼠生存期[36]。虽然目前尚未看到相关的大规模临床试验数据公布，Berretta等[37]报道的1例60岁HER2过表达的胃癌腹膜转移后患者，接受了6个周期的每周150 mg曲妥珠单抗腹膜内给药的局部治疗后，未发生并发症且腹膜疾病控制稳定的结果来看，曲妥珠单抗腹腔局部用药可能在治疗HER2过表达的胃癌腹膜转移患者中具有一定的潜力。此外，近年基于近红外光免疫疗法(near infrared photoimmunotherapy, NIR-PIT)控制腹膜转移的发展，曲妥珠单抗-光吸收剂偶联物(APC)在HER2阳性胃癌细胞系的体外和体内疗效的基础试验也取得了一定的进展[38]。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)被认为参与构成促进胃癌腹膜转移的微环境，美国食品药品监督管理局已经批准雷莫卢单抗(人类IgG1单克隆抗体和VEGFR-2拮抗剂)用于复发或转移性胃或食管连接部腺癌患者的二线治疗，虽然两项大型Ⅲ期研究REGARD(二线雷莫卢单抗对比安慰剂)、RAINBOW (二线雷莫卢单抗联合PTX对比雷莫卢单抗)中的腹膜转移亚组分析都没有发现获益[7]。对腹腔灌洗液细胞学检查阳性的患者使用HIPEC联合阿帕替尼和S1的单组观察性研究NCT03428425正在招募中。Cetumaxomab 是一种非人源化单克隆抗体，它主要以大多胃癌腹膜转移患者都会高水平表达的一种I型跨膜糖蛋白—上皮细胞黏附分子(EpCAM)为靶点。虽然在入组35例胃癌腹膜转移者的前瞻性Ⅱ期随机对照研究中其联合FLOT化疗对比单纯化疗获益不明显[39]。但其也被认为有希望纳入综合治疗策略研究中，它在胃癌中应用的Ⅰ、Ⅱ期临床试验NCT04222114正在进行患者的招募。

2.4免疫治疗 免疫治疗蓬勃发展的大背景下，Nivolumab和Pembrolizumab在ATTRACTION-2和KEYNOTE-059两项研究中用于后线治疗晚期胃癌的突出表现使PD-L1单抗获批治疗末线晚期胃癌，并且认为Pembrolizumab可能在体能状况较好、PD-L1阳性(CPS≥1%)或者微卫星不稳定的患者中疗效更好[40-41]。但其针对腹膜转移的疗效尚不清楚，且预测免疫治疗疗效的检测指标如PD-L1表达、微卫星的表达状态等的预测效果也尚有争议，有待大型RCT临床研究的验证。

2.5放射治疗及其他治疗 放射治疗在IV期GC中的作用仍存在争议，Zhao等[33]中国的一项回顾性分析证明姑息放疗在多变量分析中未改善转移性GC患者的生存率，但也有研究肯定了放疗在姑息性缓解症状和联合手术延长生存率方面的潜力[42]。此外，营养支持、中医药等辅助姑息治疗手段在胃癌腹膜转移患者治疗中地位同样举足轻重。

综上所述，腹膜转移作为胃癌防治的难点及热点之一，目前其预防和治疗主要是以系统化疗为基础，手术、HIPEC等局部腹腔化疗、靶向免疫治疗和姑息支持等相结合的综合治疗方案，还推荐MDT讨论制定合理的个体化方案使患者最大程度获益。其中最有前景的HIPEC联合手术的转化治疗及靶向、免疫治疗等探索中的治疗手段与药物研究都值得期待。