口服降糖药的药物基因组学研究进展

顾晓明，陈 旭*

（无锡市第八人民医院，江苏 无锡 214000）

现阶段治疗2型糖尿病普遍的方式就是药物治疗法，同时还可以加入辅助治疗，可以进行适当的运动，控制合理的饮食，因为患者的机能不一样，所以会有不同症状的发成，这种反应和人体的差异有很大的关系，现阶段有重要意义的研究内容则是药物效应变异性与基因多态性两者之间关系，单核苷酸多态性（SNPs）是最有代表性的分子基础。现阶段在对经常使用的研究方式就是全基因组关联研究，同时也逐渐转向新的测序方式即测定所有形式的突变，药物基因组学在钻研口服降糖药以后，在进行个体化治疗可以起到很好的治疗效果，提高了糖尿病患者的治疗效果，服用药物之后的不良症状也相对较少，现在研究的热门问题就是口服降糖药的药物基因。本文主要阐述了对T2DM患者有影响的SNPs，从而对T2DM患者个体化疗进行有效指导[1]。

1 药物作用靶点和受体的基因

1.1 过氧化物酶体增殖物激活受体γ

噻唑烷二酮类药物作用靶点包括很多，其中最主要的还是PPARG基因编码过氧化物酶体增殖物激活受体γ，并且在诸多实验研究中已经验证了PPARG rs1801282C /G（Pro12Ala）与T2DM发病的关系，而对韩国人群完成的实验研究更加证实了影响罗格列酮疗效的关键因素是PPARG Pro12Ala 突变，带有这种突变的患者能得到更好的治疗效果[2]。最近几年学者对T2DM领域中的研究还增PPARδ，因为PPARδ在代谢过程中也占据重要价值，相关实验表明影响PPARδ基因多态性的因素为胰岛素抵抗，胰岛素敏感性在PPARδ的激活的情况下发生了变化，随着PPARδ的激活而提升，同时db/db小鼠的胰岛功能也得到明显改善，通过研究PPARδ基因多态性与降糖药物疗效之间的关系，发现对患者个体化治疗最有意思的方式则为T2DM

1.2 ATP 敏感性钾通道

磺脲类药物的作用靶点是A T P 敏感性钾通道（KATP），核心亚基内向整流钾通道与亚基磺脲类药物受体是最为关键的组成内容，磺脲类药物的敏感性在ABCC8 Ser1369Ala 基因多态性的作用下也出现了明显的变化，磺脲类药物针对携带Ala等位基因的患者而言，则会发生显著的反应。在服用药物之后，糖化血红蛋白和空腹血糖会产生显著的降低现象，T2DM易感性和胰岛素分泌减少对KCNJ11 rs5219A /G（Lys23Glu ）突变会产生影响作用，因为患者体制的差异，所以在服用磺脲类药物之后会发成疗效增强和减弱两种表现，服用格列奈类降糖药后能对KATP刺激胰岛B细胞起到抑制作用。

1.3 肠促胰岛素受体

胰高血糖素样肽1（GLP1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）相互作用下称为肠促胰岛素，它具备很多作用，胰岛素和餐后胰高血糖素分泌在肠促胰岛素的作用下会出现明显的反应，同时对食欲也有限制作用，此外能提升胰岛素敏感性。胰岛B细胞表面的GIP受体（GI- PR）和GLP1受体（GLP1R）中都有肠促胰岛素的存在，对改善葡萄糖依赖的胰岛素分泌有重要的作用。GIPR具备了多态性基因，对肠胰岛轴的治疗有减弱作用，但没有完善机制的存在。在GLP1R 基因多态性的作用下，GLP1R激动剂和外源性或内源性GLP1的治疗效果会出现明显的波动，从而产生效果降低的结果，通过最近在美国进行的健康调查得知，通过对s3765467C / T（ Arg131Gln）以及GLP1R rs6923761A /G（ Gly168Ser）多态性的测试，对肠促胰岛素干预的治疗能产生预测效果[3]。

2 T2DM 发病相关基因

2.1 一氧化氮合酶1转接蛋白 （NOS1AP）

线粒体和细胞质中具备NOS1AP基因表达产物的存在，重要的作用就是能够限制一氧化氮合酶1（NOS1）。T2DM发病中NOS1AP基因多态性有明显意义，在通过对上海人群[4]进行研究以后发现，在众多基因中效果最强大的两种就是T2DM和NOS1APrs12742393，同时也有其他的研究结果就是，是服用格列美脲及瑞格列奈药物之后，会受到NOS1AP 基因多态性的干扰，从而会对治疗效果产生一定的影响。

2.2 胰岛素受体底物 1（IRS1）

胰岛素信号转导的首要蛋白就是IRS1，它具备很多作用，但最显著的功效则是调节胰岛素，通过对RS1 基因多态性和胰岛素抵抗以及T2D三者之间的关系研究之后，发现IRS1 基因多态性的T2DM 患者在服用磺脲类药物以后，产生的时效性和纯合子的患者比较之后，会发现高于纯合子的T2DM的患者，有研究实验真实了格列奈类和IRS1 Gly972Arg 多态性之间关系，格列奈类药物对糖化血红蛋白产生的降低效果，因为IRS1 Gly972Arg 多态性对其进行了影响，同时治疗效果也得不到良好的结果。

2.3 脂肪因子

血浆脂肪因子水平、胰岛素抵抗和T2DM等都会因脂肪因子出现相应的作用，但脂肪因子有明显的降糖功效。因此，做出如下猜测：服用噻唑烷二酮类药物治疗以后，患者的个体差异和脂肪细胞因子的基因多态性有一定的联系。根据相关报告得出，能降低比格列酮药效的原因包括很多种，其中基因多态性和RETN 基因 rs1862513C/G 突变是最为关键的，除此之外还有瘦素（LEP）基因和TNF 基因以及脂联素等因素。

3 结束语

现阶段治疗T2DM最简单且常用的办法就是口服降糖药物，实际临床治疗中也有很多的药物，但噻唑烷二酮类、二甲双胍、磺脲类/格列奈类和GLP1 类似物等药物是被患者经常服用的。伴随病情的不断发展，患者一般都需要服用两种以上的药物进行治疗，由于人体机能情况的不用会发成不同症状的反应。现阶段药物基因组学研究最想的实现目的就是服用降糖药来治疗糖尿病患者，同时做出了药物剂量的合理搭配。本文中只有少数对药物治疗产生影响的基因，另外一部分目前没有明确证实。单个SNP不能充分解释药物治疗的个体差异，通常是多个遗传基因结合在一起才能表现出来，因此，GWAS或相关基因的高通量测序技术以成为目前最常用的研究方法。在不同人群变异性以及有关机制中药物基因组学研究效果没有充足的结果，没有得到社会的认可，同时也不具备熟练的临床基因检测技术，这些问题都限制了研究结果，同时也阻碍了在临床上应用。