棘白菌素在侵袭性肺真菌病预防和治疗中的作用

许向华 夏初 黄怡

念珠菌、曲霉、肺孢子菌是侵袭性肺真菌病的主要病原体，据估计，全球每年发现侵袭性念珠菌病700 000例，侵袭性曲霉病250 000例，肺孢子菌肺炎500 000例[1]。棘白菌素是一种多肽类抗真菌药物，通过阻止真菌细胞壁(1,3)-β-D葡聚糖合成而发挥作用，对念珠菌、曲霉、肺孢子菌有抗菌活性，对接合菌、镰刀菌、新型隐球菌无活性。在我国批准上市的棘白菌素类药物包括卡泊芬净和米卡芬净。目前对棘白菌素在侵袭性肺真菌病中的作用进行系统论述的文献极少，本文对棘白菌素在念珠菌肺炎、侵袭性肺曲霉病和肺孢子菌肺炎的预防和治疗中的作用进行综述。

一、棘白菌素在念珠菌肺炎预防和治疗中的作用

念珠菌肺炎常发生于免疫功能低下人群，呼吸道念珠菌感染的主要危险因素包括：使用抗生素、危重症、免疫功能抑制、机械通气和入住重症监护病房(ICU)[2]。在免疫功能正常的人群中，念珠菌肺炎非常罕见，多是由于血液播散或口咽物及胃内容物吸入。目前一般认为，呼吸道分泌物中生长的念珠菌通常为定植菌，很少需要抗真菌治疗。

呼吸道念珠菌定植在临床上较为常见，其对宿主的影响及是否需要干预目前仍无定论。近年来有研究发现，呼吸道念珠菌定植与耐药菌和预后不良密切相关[3]。然而，对呼吸道念珠菌定植进行干预尚未得出明显有益的结论，目前的研究结果尚不支持对免疫正常宿主的呼吸道念珠菌定植常规予以抗定植治疗[2,4]。

棘白菌素能有效杀灭念珠菌，抑制生物膜形成，对于治疗念珠菌感染具有优势。2016年美国感染病学会(IDSA)念珠菌病指南[5]认为，对于ICU中侵袭性念珠菌病发生率较高(>5%)的成人高危患者，棘白菌素可代替氟康唑用于预防。由于原发性念珠菌肺炎确诊病例极少，大部分念珠菌肺炎继发于念珠菌血症，可参照念珠菌血症的治疗方案将棘白菌素用于初始治疗。

二、棘白菌素在侵袭性肺曲霉病预防和治疗中的作用

宿主的免疫功能尤其是先天免疫功能改变在侵袭性肺曲霉病的发病中起主要作用[6]。恶性血液病、造血干细胞移植等导致的长期粒细胞缺乏是公认的侵袭性肺曲霉病的经典危险因素，没有粒细胞缺乏的侵袭性肺曲霉病患者大多有其他基础疾病或曾使用过糖皮质激素[7-8]。

1.棘白菌素在侵袭性肺曲霉病预防中的作用

对侵袭性肺曲霉病的预防目前尚无标准方案，一般认为应根据感染风险分层进行处理。2014年日本深部真菌病指南[9]根据危险因素将真菌感染风险分为高、中、低危组：高危组，推荐预防；中危组，可以考虑预防，但没有依据推荐常规预防；低危组，不推荐预防。2016年IDSA曲霉病指南[10]建议对长期粒细胞缺乏的侵袭性肺曲霉病高危患者进行预防，米卡芬净和卡泊芬净被推荐(弱推荐)作为预防药物，级别低于泊沙康唑和伏立康唑(强推荐)。而近期一项Meta分析结果显示，由于在造血干细胞移植患者中具有较好的效果，米卡芬净应作为两种预防侵袭性曲霉病的首选药物之一(另一种药物为泊沙康唑)[11]。在实体器官移植患者中，侵袭性肺曲霉病较为常见。目前，肺移植患者推荐普遍预防或预防性治疗，其他实体器官移植患者是否需要常规预防尚无定论，其抗真菌预防措施应基于感染流行病学结合个体危险因素进行评估。2017年欧洲临床微生物学和传染病学会、欧洲医学真菌学联合会和欧洲呼吸学会(ESCMID-ECMM-ERS)联合指南[12]、2019年美国移植学会(AST)指南[13]均推荐对具备某些危险因素的肝脏和心脏移植患者进行靶向预防。肺移植患者的预防药物推荐三唑类和两性霉素B，肝脏和心脏移植患者的靶向预防药物推荐使用棘白菌素。尽管棘白菌素在肺移植患者中未被推荐，但仍是临床上预防肺移植患者侵袭性肺曲霉病的常用药物[14]。

慢性阻塞性肺疾病在非粒细胞缺乏的侵袭性肺曲霉病患者中较为常见，但在住院的慢性阻塞性肺疾病患者中，侵袭性肺曲霉病的发生率仅为3.1～3.6/1 000[15]，对慢性阻塞性肺疾病患者普遍进行预防既无必要也不现实，然而，对具有某些危险因素的患者进行针对性预防可能获益[16]。Guinea等[15]及其他相当多的研究团体分析了住院的慢性阻塞性肺疾病患者发生侵袭性肺曲霉病的危险因素，依据这些研究结果，2017年ESCMID-ECMM-ERS指南认为具有以下特征之一的慢性阻塞性肺病患者考虑进行预防:(全身)累积糖皮质激素剂量高或抗生素治疗无效或入住ICU。此类患者如何进行预防及棘白菌素在其中的作用仍有待进一步研究。

2.棘白菌素在侵袭性肺曲霉病治疗中的作用

(1)棘白菌素在侵袭性肺曲霉病初始治疗中的作用：三唑类药物是治疗侵袭性肺曲霉病的经典和标准用药。目前，棘白菌素用于初始治疗的绝大多数研究是在恶性血液病、造血干细胞移植、粒细胞缺乏患者中进行的，结果差异较大。尽管有证据表明棘白菌素具有作为一线药物用于初始治疗侵袭性曲霉病的潜力[17]，但依据一些经典研究结果，2016年IDSA指南认为棘白菌素在初始治疗中获益较低，不推荐作为侵袭性曲霉病的常规初始单药治疗。而2017年ESCMID-ECMM-ERS指南推荐卡泊芬净单药可用于无粒细胞缺乏的异基因造血干细胞移植或其他非粒细胞缺乏患者的一线治疗，但级别很低(C级，勉强推荐)。

目前，棘白菌素用于非恶性血液病、非粒细胞缺乏患者侵袭性肺曲霉病初始治疗的研究较少。一项胸部器官移植术后侵袭性肺曲霉病的小样本研究发现，卡泊芬净作为初始治疗有效率超过80%[18]。Singh等[19]认为卡泊芬净联合伏立康唑初始治疗实体器官移植后侵袭性肺曲霉病有较好的疗效。然而，Raad等[20]在血液病恶性肿瘤患者中进行的研究发现，与单用伏立康唑治疗比较，伏立康唑和卡泊芬净联合进行初始治疗并没有取得更好的效果。

(2)棘白菌素在侵袭性肺曲霉病挽救治疗中的作用：在恶性血液病粒细胞缺乏患者发生侵袭性肺曲霉病时，棘白菌素用于挽救治疗的有效性已经被较多的研究结果所证实，并被ESCMID-ECMM-ERS和IDSA指南推荐。在非恶性血液病患者中棘白菌素用于挽救治疗的研究较少。Maertens等[21]报道卡泊芬净用于非恶性血液病患者侵袭性肺曲霉病的挽救治疗时有效率约为52%，Petrovic等[22]报道卡泊芬净在实体器官移植中挽救治疗的成功率为50%。

三、棘白菌素在肺孢子菌肺炎治疗中的作用

目前，肺孢子菌肺炎的预防和一线治疗药物是磺胺甲恶唑-甲氧苄啶，但其不良反应发生率高，且已发现肺孢子菌的耐药突变基因。棘白菌素能抑制孢囊体孢壁的(1,3)-β-D葡聚糖合成，可作为肺孢子菌肺炎的二线治疗药物，但由于对滋养体无作用，单药治疗停药后仍会复发，因此目前多用于联合治疗。Armstrongjames等[23]发现，在病原学确诊的HIV相关肺孢子菌肺炎患者中，接受卡泊芬净联合其他药物作为挽救治疗方案者的病死率为10%。国内一项研究报道，9例临床诊断HIV相关肺孢子菌肺炎患者经卡泊芬净联合磺胺甲恶唑-甲氧苄啶治疗后，8例获得满意疗效[24]。Zhang等[25]研究了卡泊芬净联合磺胺甲恶唑-甲氧苄啶治疗非HIV患者重症肺孢子菌肺炎的效果，总有效率为70.37%，并且这种联合方案作为初始治疗比作为挽救治疗(磺胺甲恶唑-甲氧苄啶初始治疗失败后)方案的阳性反应率更高(91.67%比53.33%，P=0.043)。然而，卡泊芬净对非HIV患者肺孢子菌肺炎的治疗效果也存在争议。有研究报道，卡泊芬净联合其他药物用于挽救治疗非HIV患者肺孢子菌肺炎效果并不理想[26]。这些相互矛盾的结果在一定程度上可能与患者潜在疾病的差异、肺孢子菌肺炎严重程度的不同及有效抗菌治疗时机的选择等相关。

四、总结

真菌是导致肺部感染的一类重要病原体，感染的发生与宿主免疫功能的损害及其他各种危险因素的存在密切相关。随着异基因造血干细胞移植和实体器官移植的开展、糖皮质激素和各种免疫抑制剂的应用、危重症救治能力的提升及其他各种诊断治疗技术的应用，在延长患者生存期、改善生活质量的同时，也导致肺部真菌病患者增多，而耐药真菌的出现则使得肺部真菌感染更复杂，传统药物治疗效果更差。棘白菌素是本世纪初上市的一类新型抗真菌药物，已在临床上得到广泛应用，大量临床研究证实其在肺真菌病的预防和治疗中有较好的效果，并且比传统药物的不良反应和耐药性更少，在一定程度上改善了肺部真菌感染患者的预后。目前认为，棘白菌素适用于肺念珠菌病的初始治疗，而在侵袭性肺曲霉病和肺孢子菌肺炎中更倾向于将其定位为其他药物不宜应用或出现耐药后的挽救治疗药物。然而，目前对于棘白菌素的研究还存在诸多不足，如：观察性研究偏多，比较性研究较少；在非恶性血液病、非粒细胞缺乏的侵袭性肺曲霉病患者中开展的研究较少，而临床上这样的病例并不少见；在侵袭性肺曲霉病和肺孢子菌肺炎初始治疗中棘白菌素的价值仍有争议，需进一步验证。随着研究进一步开展，棘白菌素在肺部真菌病治疗中的作用会形成更清晰的定位，在临床上也能得到更好应用。