《慢性乙型肝炎防治指南》(2019年版)解读

陆海英 徐小元

2005年我国出台首部《慢性乙型肝炎防治指南》，确立了抗病毒治疗的基础地位，随后又分别于2010年、2015年对该指南进行了修订和更新。近5年来，国内外有关慢性乙型病毒性肝炎(简称慢性乙肝)的基础和临床研究取得了很大进展，新的治疗理念得到认可，新的治疗药物得到批准，新的流行病学数据得以公布。因此，为实现世界卫生组织提出“2030年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生威胁”的目标，中华医学会感染病学分会和肝病学分会于2019年组织国内有关专家，以国内外慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的基础和临床研究进展为依据，结合现阶段我国的实际情况，在2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》基础上进行了更新和修订，形成了2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》(以下简称本指南)。本指南共提出26条推荐意见，为我国慢性乙肝的预防、诊断和治疗提供重要依据。本指南除了对乙型病毒性肝炎(简称乙肝)流行病学和自然史数据进行更新外，着重强调了将慢性乙肝患者的治疗适应证扩大，推荐使用强效低耐药核苷(酸)类似物，对特殊人群管理处理原则更为具体化，并提出尚待研究和解决的临床问题，明确未来几年我国乙肝基础研究、诊疗及预防的发展方向及重点。本文就本指南主要更新的6个方面进行逐一阐述。

一、术语和概念的更新

本指南删除了13项术语，新增“HBV再激活”，定义HBV表面抗原(HBsAg)阳性/HBV核心抗体(抗-HBc)阳性或HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者接受免疫抑制或化学治疗时，HBV DNA较基线水平升高>1 lg IU/ml，或基线HBV DNA阴性者转为阳性，或HBsAg由阴性转为阳性。本指南沿用了2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》的临床诊断分类，但不再使用“携带者”，而是采用“携带状态”这一术语；对于慢性HBV感染免疫耐受期的判定，将病毒的诊断界值界定为2×107IU/ml[1]。本指南的治疗目标中删除了三个治疗终点，首次提出临床治愈(或功能性治愈)的概念，即停止治疗后仍保持HBsAg阴性[伴或不伴HBV表面抗体(抗-HBs)出现]、HBV DNA检测不到、肝脏生物化学指标正常、肝脏组织病变改善。但因患者肝细胞核内共价闭合环形DNA(cccDNA)未被清除，因此存在HBV再激活和发生肝细胞癌(HCC)的风险。把临床治愈作为可追求的目标，并明确聚乙二醇干扰素α(Peg-IFNα)联合治疗核苷(酸)类似物(NAs)经治优势患者可能实现临床治愈[2-4]。本指南明确了“应答不佳患者”的定义，并给出具体的应对方案。

二、前瞻性的“预防”理念

与既往乙型肝炎指南比较，本指南在乙肝疫苗预防接种方面新增了“早产儿或低体重儿满1月龄后，接种疫苗”，并给出了意外暴露HBV者的处理方法，具体治疗方法包括以下3点：(1)在伤口周围轻轻挤压，排出伤口中的血液，再用0.9%NaCl溶液冲洗伤口，然后用消毒液处理；(2)应立即检测HBV DNA和HBsAg，3～6个月后复查；(3)如接种过乙肝疫苗，且已知抗-HBs阳性(抗-HBs≥10 mIU/ml)者，可不进行处理。如未接种过乙肝疫苗，或虽接种过乙肝疫苗，但抗-HBs<10 mIU/ml或抗-HBs水平不详者，应立即注射乙肝免疫球蛋白(HBIG)200～400 IU，同时在不同部位接种1针乙肝疫苗(20 μg)，于1个月和6个月后分别接种第2针和第3针乙肝疫苗(20 μg)。本指南首次鼓励在健康体格检查时进行乙肝筛查：鼓励在不涉及入托、入学和入职的健康体格检查中或就医时进行HBsAg、抗-HBc和抗-HBs筛查；对高危人群、妊娠女性、接受抗肿瘤(化学治疗或放射治疗)/免疫抑制剂/直接抗丙型肝炎病毒(HCV)药物治疗者、HIV感染者进行HBsAg、抗-HBc和抗-HBs筛查；对均阴性者，建议接种乙肝疫苗。随着一线抗病毒药物大幅降价，药物可及性提高，扩大乙肝筛查人群谱将有助于乙肝诊断率及治疗率的提高，符合世界卫生组织提出的“到2030年消除病毒性肝炎的公共卫生威胁”的要求。

三、治疗适应证的扩大

越来越多的循证及临床观察数据研究结果表明，感染HBV的人群在疾病各阶段均存在进展风险，未经抗病毒治疗的慢性乙肝患者疾病进展迅速，其肝硬化年发生率为2%～10%，代偿期肝硬化进展为失代偿期的年发生率为3%～5%，失代偿期肝硬化5年的生存率为14%～35%,非肝硬化HBV感染者的HCC年发生率为0.5%～1.0%[5],肝硬化HCC年的发生率为3%～6%[6-7],国内多项针对HCC病因分析的临床研究结果表明HBV感染是导致HCC最主要的病因[8-9]。ALT水平不能完全反映肝脏的炎症状况，ALT持续正常患者发生严重纤维化并不罕见。国内一项临床研究纳入了115例ALT持续正常并行肝脏活检的慢性乙肝患者[10]，其中86例(55.5%)患者HBeAg阳性，69例(45.5%)患者HBeAg阴性，结果显示ALT持续正常的慢性乙肝患者肝组织坏死性炎症(Knodell活动指数≥7)和纤维化(Ishak纤维化评分≥3分)发生率分别为36.5%和15.5%，且随着年龄的增加，ALT持续正常患者发生显著肝纤维化比例逐渐升高。因此，国内外学者对于抗病毒治疗的必要性已达成共识。随着一线抗病毒药物大幅降价和药物可及性提高，乙肝抗病毒治疗的可行性也将得到普遍的实践。因此，与2015年版指南相比，本指南放宽了抗病毒治疗的适应证，不再对HBV DNA载量提出要求，只要检测结果为阳性，ALT升高(排除其他原因)或正常但有高危风险因素或肝脏组织活检结果显示炎症纤维化患者，均应推荐抗病毒治疗。此外，本指南对肝硬化患者的治疗也更加积极，对于代偿性肝硬化患者，推荐使用乙肝病毒DNA高敏检测试纸(检测下限≤20 IU/ml)，只要病毒阳性就建议治疗;对于失代偿性肝硬化患者，只要HBsAg阳性就建议治疗，具体的乙肝抗病毒治疗适应证包括以下4项:(1)血清HBV DNA阳性、ALT升高者，并排除其他原因导致的ALT升高；(2)血清HBV DNA阳性代偿期的乙肝肝硬化患者；(3)HBsAg阳性失代偿期的乙肝肝硬化患者；(4)血清HBV DNA阳性、ALT正常的患者有下列情况之一：①肝脏组织穿刺检查结果提示显著炎症和(或)纤维化[G≥2和(或)S≥2];②有乙肝肝硬化或乙肝肝癌家族史且年龄>30岁;③ALT持续正常、年龄>30岁者，建议行肝纤维化无创诊断技术检查或肝组织学检查后，发现存在明显肝脏炎症或纤维化;④HBV相关肝外表现(如HBV相关性肾小球肾炎等)[1]。

四、治疗药物

在乙肝抗病毒治疗药物选择原则上，2015年版指南与本指南均推荐首选强效低耐药的NAs抗病毒治疗[1，11]。大量研究数据显示，恩替卡韦(ETV)可强效抑制病毒复制，改善肝脏炎症，安全性较好[12]，长期治疗可改善乙肝肝硬化患者组织学病变[13]，显著降低肝硬化并发症和HCC的发生率、肝脏相关和全因病死率[14]。在初治慢性乙肝患者中，ETV治疗5年累计耐药发生率仅为1.2%[15]。多中心临床研究显示富马酸替诺福韦酯(TDF)可强效抑制病毒复制，耐药发生率较低[16-17],长期治疗能显著改善肝脏组织学，降低HCC发生率[18-19],多项TDF治疗48～168周NAs经治患者的研究表明，TDF用于拉米夫定(LAM)耐药、阿德福韦酯(ADV)耐药、ETV耐药或多药耐药患者的治疗均可获得70%～98%病毒学应答，且随着治疗时间的延长，病毒学应答率逐渐升高[20-21]。因此，在2015年版指南及本指南中均推荐ETV、TDF或Peg-IFNα为一线抗病毒用药[1，11]。此外本指南还初次将富马酸丙酚替诺福韦(TAF)列为一线推荐用药。TAF的全球Ⅲ期临床试验结果显示，HBeAg阳性慢性乙肝患者接受TAF治疗48周、96周，其HBV DNA<29 IU/ml、ALT复常率、HBeAg血清学转换率及HBsAg消失率分别为64%、72%、10%、1%和73%、75%、18%、1%；HBeAg阴性慢性乙肝(不包括失代偿期肝硬化)患者接受TAF治疗48周、96周，其HBV DNA<29 IU/ml、ALT复常率及HBsAg消失率分别为94%、83%、0和90%、81%、<1%[22-23]。TAF 96周治疗期间，最常见不良事件包括头痛(12%)、恶心(6%)和疲劳(6%)，髋关节、腰椎的骨密度下降值明显低于TDF(P<0.001)，TAF治疗后估算的肾小球滤过率(eGFR)下降的中位值也低于TDF[23]；而TAF长期治疗过程中，2.2%的患者发生血肌酐升高(≥0.5 mg/dl)，1.0%的患者肌酐清除率降低(<50 ml/min[24])。本指南的抗病毒药物仍保留替比夫定(LDT)，主要用于阻断乙肝母婴传播及有肾病的慢性乙肝患者，但不再推荐使用LAM和ADV，并首次提出Peg-IFNα治疗延长疗程策略，干扰素治疗有效患者治疗疗程为48周，可根据病情需要延长疗程，但不宜超过96周[1-2，25]。

五、特殊人群的管理

介于现有一线药物治疗48周存在一定应答不佳率、长期单药治疗HBV DNA不可检测率欠佳等问题，本指南对应答不佳患者推荐意见更为具体化，包括：(1)慢性乙肝患者应用ETV、TDF或TAF治疗48周，若HBV DNA>2×103IU/ml，排除依从性和检测误差后，可调整NAs治疗(应用ETV者换用TDF或TAF，应用TDF或TAF者换用ETV，或两种药物联合使用)，也可联合Peg-IFNα治疗；(2)乙肝肝硬化患者应用ETV、TDF或TAF治疗24周，若HBV DNA>2×103IU/ml，排除依从性和检测误差后，建议调整NAs治疗(应用ETV者换用TDF或TAF，应用TDF或TAF者换用ETV，或两种药物联合使用)。与2015版指南相比，本指南将妊娠中晚期抗病毒指证降为HBV DNA>2×105IU/ml，推荐于妊娠第24～28周开始应用TDF或LdT抗病毒治疗，并表明TDF在母乳中浓度极低，母乳喂养不是禁忌证。本指南进一步明确了TDF潜在的肾毒性，对于慢性肾病患者、肾功能不全或接受肾脏替代治疗的患者，推荐使用ETV、TAF或LdT作为一线抗HBV治疗药物，已应用ADV或TDF的患者发生肾脏或骨骼疾病、或存在其他高危风险时，推荐改用ETV或TAF。

六、尚待研究和解决的临床问题

待解决问题中，本指南特别关注中国实际临床问题，强调研发以临床治愈(功能性治愈)为目标的创新药物，并评价和现有药物的协同、联合等作用；利用真实世界资料(如长期随访队列或医疗、医保大数据库)评价已上市药物的安全性、疗效和成本效益比，为临床和公共卫生决策提供证据；创新慢性乙肝的管理模式，提高慢性乙肝的发现率、诊断率和治疗率，降低乙肝相关病死率。

综上所述，2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》是以国内外慢性HBV感染的基础和临床研究进展为依据，在2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》基础上进行更新和修订而成，扩大了慢性乙肝患者的治疗适应证。本指南推荐使用强效低耐药的核苷(酸)类似物及疗程，把TAF列入一线抗病毒使用药物；对治疗目的设定更高，将“临床治愈”作为可追求的治疗目标；对特殊人群管理的处理原则更为具体化。本指南更符合现阶段我国的实际情况，为我国慢性乙肝的预防、诊断和治疗提供了重要依据。