补充维生素、不饱和脂肪酸对精神分裂症发病风险、症状以及药物不良反应的影响

穆超，邓红

1 维生素D

维生素D是一种脂溶性维生素，具有调节免疫作用，通过补充维生素D能够降低患者血液中肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6的水平[7]。免疫异常目前被认为是精神分裂症发病的重要原因之一，Mathew Chiang等[8]研究发现，首发或慢性期精神分裂症患者的症状严重程度与血TNF-α、IL-6、C-反应蛋白(CRP)水平呈正相关；这成为维生素D能够起到辅助治疗精神分裂症作用的可能机制之一。从神经生化角度来看，5-羟色胺(5-HT)作为重要的神经递质，具有维持正常执行功能、感觉门控、亲社会行为的功能。充足的维生素D能够提高色氨酸通路中色氨酸羟化酶-2的表达， 从而维持正常的色氨酸代谢为5-HT通路[7]。从脑影像学来看，精神分裂症患者血清25-羟基维生素D3(25-OH-VD3)水平与大脑体积呈正相关[9]；精神分裂症患者以及发展为精神分裂症的高危个体存在脑体积减少[10]；提示精神分裂症发病与维生素D缺乏可能存在相关性。

1.1 对患病的影响 Akinlad等[11]的随机对照研究发现，维生素D缺乏者更容易罹患精神分裂症。Valipour等[12]的Meta分析指出，精神分裂症患者本身就是罹患维生素D缺乏的高危人群，约65.3%精神分裂症患者缺乏维生素D。从患病风险上来看，维生素D缺乏者较维生素D充足者罹患精神分裂症的风险高了2.16倍。McGrath等[13]的一项出生队列研究，通过对1966年出生于芬兰北部的9 114人进行维生素D补充的干预后发现，早期预防维生素D缺乏症可降低精神分裂症发病率；在出生后第1年补充维生素D可以降低男性患精神分裂症发病风险。此外，针对特定人群，Zhu等[14]研究发现CRP水平升高的精神分裂症患者，高水平维生素D可能对精神分裂症的发病起到保护性作用。

1.2 与精神症状的关系 目前对于维生素D水平与精神症状的关系、以及补充维生素D能否改善精神症状尚存在许多争议。Akinlade等[11]研究表明维生素D缺乏与精神分裂症相关，但维生素D缺乏程度和阳性与阴性症状量表(PANSS)评分间无相关性。Cieslak等[15]研究发现，精神分裂症患者维生素D缺乏与兴奋、社交快感缺乏和言语障碍这3个维度相关；从性别角度来看，维生素D缺乏与男性精神分裂症患者的阴性症状、病前适应能力下降、幻觉和情感退缩程度密切相关，与女性患者反社会攻击行为有关。Krivoy等[16]的一项随机双盲对照研究，通过给予试验组精神分裂症患者至少口服维生素D(14 000 IU/周) 18周，最终发现试验组的蒙特利尔认知评估量表(MOCA)分值有所提高。提示补充维生素D可能对患者认知功能的改善有益。

1.3 改善药物不良反应 长期服用非典型抗精神病药会增加患者罹患骨质疏松[17]、维生素D缺乏[11]的风险。维生素D作为防治骨质疏松的有效药物之一，通过补充维生素D能够降低骨转换，增加骨密度，从而改善骨质疏松[18]。

2 B族维生素

在B族维生素中，维生素B12、B6和叶酸在大脑的发育、维持和功能中发挥着重要的作用[19]。精神分裂症患者一碳单位代谢异常导致维生素B12、叶酸的缺乏，进而发展为高同型半胱氨酸血症[20]。而高同型半胱氨酸血症、B族维生素缺乏可能导致神经发育问题、认知能力下降和情绪障碍[19]。基于上述因素，可能使患者最终罹患精神疾病。

2.1 对发病风险的影响 B族维生素严重缺乏会增加高危人群罹患精神分裂症的风险[19]。其中，适宜浓度的血清叶酸水平在精神分裂症的发病风险中起到了保护性因素[21]。Muntjewerff等[22]的随机对照试验指出精神分裂症患者血叶酸水平与精神分裂症发病风险存在显著的剂量-反应关系。Cao等[23]的一项病例对照研究，通过对比正常人群、首发精神分裂症患者以及复发精神分裂症患者的B族维生素水平发现，精神分裂症可能与低维生素B6水平相关。但因为此研究的局限性，尚无法说明二者之间的因果关系。

2.2 对精神症状的影响 通过补充B族维生素可以改善患者的阳性症状、阴性症状以及部分认知功能。Roffman等[24]对55例精神分裂症患者进行为期12周的随机对照试验，给予试验组处方15 mg/d的左旋甲基叶酸；最终发现试验组阳性与阴性症状量表(PANSS)总分、阴性症状分以及一般精神病理分得到改善。Sakuma等的[25]Meta分析表明在服用非典型抗精神病药基础上额外服用叶酸，能够更好地改善患者的阴性症状。Allott等[26]的随机双盲对照试验发现，通过补充维生素B12、B6以及叶酸可以改善患者的注意维度的认知功能。此外，对于女性患者以及高同型半胱氨酸血症的患者补充B族维生素可能可以带来更好的收益。

3 Ω-3多元不饱和脂肪酸(Ω-3PUFAs)、维生素E、维生素C

Ω-3 PUFAs是人体必需脂肪酸，其主要作用是抗炎、改善血管内皮功能、稳定斑块等[27]。Ω-3 PUFAs通过改变细胞膜的理化特性，调节细胞因子的产生减少炎症反应，增强细胞内抗氧化防御系统，降低多巴胺毒性，达到神经保护、改善精神症状的目的[28]。从神经生化方面来看，其中的二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)在5-HT的调节释放中起到重要作用，EPA不足会导致5-HT从突触前膜的释放减少，DHA不足会导致5-HT于突触后膜的接收减少，这最终导致5-HT神经传递异常。这可能成为患者执行功能下降、感觉异常以及冲动行为的原因[7]。Smesny等[29]随机对照研究发现通过摄入Ω-3 PUFAs，能够减少精神障碍高危人群发展成为精神疾病的风险。

维生素C、维生素E作为具有抗氧化作用的维生素，需要外源性补充；它们能清除体内自由基对细胞的毒性，从而起到保护细胞的作用[30]。D'Souza等[31]研究发现精神分裂症患者更容易受到氧化损伤，维生素E和维生素C水平亦较正常人群偏低。通过服用这两种维生素的抗氧化剂，可能防止精神分裂症患者进一步的氧化损伤和相关神经功能障碍的恶化。这成为这两种维生素能够辅助治疗精神分裂症的可能机制之一。

3.1 与精神症状的关系 Sivrioglu等[32]研究提示了Ω-3 PUFAs、维生素C、维生素E增效效应，但还不能说明具体是三者之中的哪种物质真正起效。Paweczyk等[33]的一项首发精神分裂症患者的随机对照研究，给予试验组患者额外补充2.2 g/d的Ω-3 PUFAs(EPA及DHA)，结果发现这组患者的PANSS评分、抑郁症状、功能水平、临床疗效总评量表(CGI)评分均有显著改善。遗憾的是该研究的样本量偏少，价值有限。Dakhale等[34]研究在非典型抗精神病药的基础上额外补充维生素C发现，患者的简明精神病评定量表(BPRS)评分降低更显著。

3.2 改善药物不良反应 补充Ω-3 PUFAs、维生素E、维生素C，能够缓解由抗精神病药物带来的不良反应。对于服用氟哌啶醇的精神分裂症患者，通过额外补充三者，能够改善锥体外系反应，尤其是静坐不能[32];补充Ω-3 PUFAs可以改善服用氯氮平的精神分裂症患者代谢指标，例如体脂量、体质量指数(BMI)、腰围等[35]。然而，对精神分裂症患者额外摄入Ω-3 PUFAs仍有一些反面观点[36]，他们认为精神分裂症患者Ω-3 PUFAs缺乏并非来源于摄入因素，而可能是内源性膜磷脂代谢异常。因此，如果一味地摄入Ω-3 PUFAs，可能增加导致严重的躯体并发症的风险，并可能进一步加重抗精神病药所致的代谢相关不良反应。

4 总结

目前尚没有一种方法能够使精神分裂症完全治愈，因此，在抗精神病药之外寻找其他补充治疗也很有必要。最好能够在不额外增加患者严重药物不良反应的同时，通过一些手段来增加精神分裂症治疗的整体疗效。而B族维生素、维生素D、维生素C、维生素E、不饱和脂肪酸的使用恰恰满足了这一需求。对于精神分裂症患者，尤其是这些维生素或不饱和脂肪酸缺乏的患者，通过补充这些物质，一方面能够减少这些物质缺乏本身带来的相关疾病的风险；另一方面对降低精神分裂症的发病风险，改善阴性症状、阳性症状、认知功能，改善锥体外系反应、体质量增加等不良反应亦有所帮助。然而，大多数研究给予的补剂剂量为这些补剂缺乏时的需要量，并没有统一这些补剂在精神分裂症患者人群中作为辅助治疗这一目的所需并能获益的具体用量，这需要在以后的研究中进一步明确[37]。此外，目前的相关研究仍存在一些问题，例如样本量较少，干扰因素过多(如吸烟、饮酒、不同地域的饮食结构不同等)等，这是未来研究需要改善的。