儿童卡介苗接种后异常反应诊治进展

李晓迎综述 徐勇胜审校

天津市儿童医院(天津 300134)

卡介苗（Bacille de Calmette et Guerin，BCG）是目前唯一应用于预防结核病的疫苗，主要接种对象是婴幼儿和新生儿，可以预防重症结核病，如儿童结核性脑膜炎和粟粒性肺结核。接种BCG可使发生结核病的危险降低50%。此外，研究显示BCG对非结核分枝杆菌感染也存在保护作用[1]。尽管接种BCG安全可靠，但某些患儿会出现一些异常反应，相关诊断和处理仍是困扰各级医疗机构的难题。

1 流行病学

据2009—2010年统计，我国BCG接种的异常反应发生率为48.36/100万剂。报告最多的异常反应为BCG淋巴结炎，发生率为32.73/100万剂；而全身播散性BCG感染报告发生率为0.15/100万剂[2]。2016年我国疑似预防接种异常反应监测数据显示，BCG相关淋巴结炎为15.00/100万剂、局部脓肿7.10/100万剂、过敏性皮疹4.00/100万剂[3]，而关于卡介苗并发骨髓炎文中未提及其发病情况。国外研究显示，BCG接种后严重异常反应，如化脓性淋巴结炎、骨髓炎和播散性卡介菌病的发生率分别为（10～100）/10万剂、（1～700）/100万剂和2/100万剂[4]。BCG接种后异常反应的发生率与疫苗类型有关[5]。此外，环境分枝杆菌干扰以及人群本身的遗传差异也与之有关[2]。

2 发病机制及原因

BCG对机体保护性免疫应答主要通过树突细胞（DC）/吞噬细胞及自然杀伤细胞（NK）/T淋巴细胞介导的细胞免疫完成，接种后活化途径包括：①DC/吞噬细胞分泌IL-12和IL-23，与NK/T淋巴细胞表面IL-12受体（IL-12 R）或IL-23 R结合，激活人信号转导子及转录激活子（STAT 4）结合点，形成四聚体入胞核，促进NK/T细胞分泌γ干扰素；②γ干扰素与DC/吞噬细胞表面的γ干扰素受体（IFN-γR）结合，使其STAT 1结合位点被激活，从而使STAT 1结合到IFN-γR，STAT1被磷酸化后游离到细胞质中，形成同源二聚体γ 激活因子（GAF）后进入细胞核，与干扰素调节因子8（IRF8）结合，促进吞噬细胞杀伤分枝杆菌，同时促进IL-12/23再产生[6-7]。

尽管BCG为减毒的牛结核分枝杆菌，但仍存在抗原活性，并可引起迟发性超敏反应，从而产生相关的临床表现。引起BCG异常反应的原因包括，细胞免疫功能紊乱、BCG接种过量、皮内注射技术不够完善、新生儿期接种卡介苗等[8]。此外幼儿的体质、年龄、淋巴结是否异常等因素均与接种BCG发生异常反应有关，特别是淋巴结异常患儿在接种时更需要注意。

3 BCG接种后正常反应

BCG接种2～3周后，在注射部位出现硬结（平均直径10 mm左右）、红肿、化脓（可自行破溃），约6～12周后愈合出现结痂，结痂脱落后在局部形成永久性小瘢痕，即为卡疤。BCG接种后至出现卡疤约历时2～3个月，一般不会出现全身反应，少数可出现接种同侧腋下淋巴结轻微肿大，但直径不会超过10 mm[9]，出现上述情况一般不需处理。

4 BCG接种的异常反应

4.1 局部脓肿

局部脓肿是指BCG接种后局部脓肿直径超过1 cm，且愈合时间超过12周[10]。对于BCG接种部位的局部脓肿，以观察为主，且一般不留有瘢痕。关于治疗，国外学者建议局部脓肿处理方法为保守治疗（观察和等待），其中95%的患儿6个月内可完全恢复[11]。国内学者建议采取积极治疗措施，如出现脓疱可用1%龙胆紫局部涂抹；若出现大水疱可局部抽吸后涂抹龙胆紫，或5%～10%硼酸软膏局部涂抹；出现溃疡时，需用异烟肼或利福平粉敷于溃疡面并包扎，每日或每2日换药直到溃疡面结痂愈合[12]。

4.2 淋巴结炎

BCG淋巴结炎是BCG接种最常见异常反应[13]。淋巴结炎分为单纯性（或非化脓性）淋巴结炎以及化脓性淋巴结炎两种类型。统计显示，30%～80%的BCG淋巴结炎可发生化脓性改变[14]，也有统计显示约15%～30%的非化脓性淋巴结炎可进展为化脓性淋巴结炎[15]。

国内BCG淋巴结炎诊断标准为：①有BCG接种史，接种后有局部淋巴结病变；②无活动性结核病患者接触史；③PPD试验呈阳性，T.SPOT-TB检查阴性；④分泌物涂片检查可发现抗酸杆菌，培养可呈阳性，菌型鉴定为卡介菌；⑤淋巴结组织病理检查为干酪样坏死、肉芽组织形成[16]。

而国外BCG淋巴结炎的诊断标准为：①临床表现为孤立性腋窝（锁骨上/颈部）淋巴结肿大；②肿大淋巴结同侧BCG接种病史；③肿大淋巴结无局部压痛及皮温升高；④没有发热及其他全身表现；⑤需行淋巴结病理活检及菌种鉴定确诊临床诊断病例[17]。

关于BCG淋巴结炎治疗仍存在争议：治疗方法包括，抗结核治疗（异烟肼必要时联合利福平）、脓肿抽吸、局部切开等。一种观点认为，单纯淋巴结炎有转化为化脓性淋巴炎的风险，建议使用异烟肼；多个淋巴结肿大或播散到锁骨下及颈部淋巴结，联合利福平抗结核治疗[10]。对于化脓性淋巴结炎，脓肿抽吸是比较方便的方法；而脓肿抽吸失败或局部形成囊性分割，以及脓肿穿孔和窦道形成，手术切除是一种安全的治疗方法，大多可达到创面一期愈合[17]。而另一种观点认为，BCG淋巴结炎对现有抗结核药物敏感性低[18]，单纯抗结核治疗效果不佳[19]。当婴儿接种BCG后出现同侧腋窝或锁骨上淋巴结增大红肿，B超示淋巴结数目多发、融合且有不同程度的液化时，应尽快手术完整切除。淋巴结完整切除后无需抗结核药物治疗，其预后也取决于手术切除的完整程度[19]。

4.3 皮肤损害与结核疹

BCG除可以引起接种部位的脓肿和溃疡，还可以并发结核疹（硬皮病红斑、阴囊苔藓和结核丘疹坏死等），也称BCG皮肤损害，多发生于BCG接种后10天～2个月之间[20]。BCG并发皮肤损伤种类很多，包括狼疮样皮疹、肉芽肿延迟形成、免疫缺陷中皮肤BCG感染、前胸部肿块、川崎病期间BCG接种部位溃疡、固定性药物皮疹等，其临床表现不尽相同[21]。文献指出，BCG皮肤结核损害特点为：①散在性分布，可见于头皮、颜面、四肢、躯干和臀部各处；②结节数目不多，同一时间最多7个，一般为3～5个，分批出现；③初起时为与表皮色相同的稻米粒大小，而后变红，逐渐增大变红至黄豆大小，结节为圆形，颜色转为暗红；④不痛不痒，稍突出于表皮与深部组织有粘连，扪之较硬而后变软，但无破溃；⑤皮下结节随治疗逐渐变小表皮变白[22]。

皮肤结核治疗方法很多，绝大部分患者预后较好，免疫缺陷者预后不佳。据报道，皮肤结核经全身抗结核治疗，异烟肼、利福平、克拉霉素加阿莫西林克拉维酸钾联合方案，8个月后皮疹完全消退治愈[23]。国外报道BCG所致迟发肉芽肿可行刮除治疗，无复发迹象[21]。对于川崎病所致结核疹，免疫球蛋白及阿司匹林的应用可使皮疹完全消退，而应用0.1%庆大霉素软膏治疗川崎病所致BCG接种部位皮肤损害也有较好疗效[24]。

4.4 骨髓炎

BCG接种继发的骨髓炎是一种少见的并发症，80%为长骨骨骺或干骺端受累，周围骨骼受累程度高于中轴骨骼[25]。BCG骨髓炎的诊断较为困难，症状表现早期常不典型，出现典型症状时方可做出诊断。当出现骨骼轻微的疼痛、骨及软组织过度肿胀伴有局部轻微的压痛和皮温增高等症状时应高度注意。骨平片无异常时，需行磁共振成像和CT等更为灵敏的检查来检测和定位病变部位，其主要的影像学表现为溶骨性变伴皮质破坏及骨膜反应[26]。确诊常常需要病理活检和PCR检测[26]。

关于BCG引起骨髓炎的治疗，有推荐异烟肼、乙胺丁醇、链霉素联合治疗3个月，然后异烟肼、乙胺丁醇或利福平联合治疗4个月，后异烟肼治疗12个月[27]。BCG骨髓炎的发生被认为是卡介菌经血液播散所致[26]。关于血源性骨髓炎，外科主张局部进行骨损伤和周围组织病变的刮除和清创联合早期的全身抗结核治疗，对于发生病理性骨折患儿，儿童的治疗主要是钢板固定[26,28]。

4.5 播散性卡介菌病

BCG接种后播散性卡介菌病是一种罕见且致死性并发症，播散性卡介菌病临床诊断标准：患儿接种BCG后，根据胸部、骨骼影像和腹部B超特征，或皮肤、肺部活组织检查病理抗酸染色结果，或皮肤分泌物和痰或胃液涂片抗酸染色，或结核分枝杆菌复合群培养结果，存在包括肺和纵隔淋巴结、腹腔淋巴结、皮肤软组织、肝、脾、肾脏、骨骼、睾丸、脑及脑膜等至少1处的远处结核感染的证据；同时满足病原学诊断标准，即首先对局部和播散部位标本进行培养，以确定为结核分枝杆菌复合群（包括卡介菌在内多种分枝杆菌）；然后通过PCR扩增证实RD1区缺失或基因测序证实pncA缺失，即可证实全身播散病灶为卡介菌感染所致[29-30]。

播散性卡介菌病通常出现于存在免疫缺陷的患儿中[31]，包括：严重的联合免疫缺陷、慢性肉芽肿病、先天性糖基化障碍、获得性免疫缺陷综合征、遗传易感分枝杆菌易感综合征、IL-12/23-IFN-γ轴缺陷[32]。而慢性肉芽肿病感染卡介菌的比例超过50%[33]。

播散性卡介菌病是致死性疾病，其治疗主要是全身抗结核治疗及对症治疗，包括异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素等抗结核药物和γ-干扰素等细胞因子治疗、对症治疗等，尚无统一治疗方案,基因治疗也成为近些年研究热点，但尚处于探索阶段[30]。

鉴于BCG全身播散多发生于免疫缺陷患儿，因此早期鉴别诊断免疫缺陷患儿，避免接种BCG是临床工作重点。由于免疫缺陷筛查不能常规开展，因此症状和家族史有助于提示可能存在免疫缺陷。存在以下情况的新生儿应禁忌接种BCG：①淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、先天性贫血或病因不明的全血细胞减少；②免疫抑制感染；③可能需要器官移植（如骨髓移植）。此外，新生儿与任何家庭成员存在以下情况时也应禁忌接种BCG：①已知或怀疑存在免疫缺陷（包括家族性噬血细胞淋巴细胞综合征）；②存在BCG异常反应（包括化脓性淋巴结炎）；③家族性淋巴细胞或全血细胞减少；④家族中存在反复感染或不明原因的严重疾病导致婴儿期死亡病史；⑤家族中疑似或确诊存在结核病患者[34]。

5 其他异常反应

BCG接种后还可见其他异常反应发生。如接种BCG后可出现尿色改变，一般于接种疫苗后第2天尿液呈橙色，1周左右自行恢复，出现原因尚不明确[15]；因其可自行恢复，存在自限性，可不予干预治疗。BCG接种后还可能出现过敏性紫癜、过敏性休克、免疫性血小板减少、苔藓样皮损等，发生率较低，发生后主要对症处理，必要时全身抗结核治疗[35]。

综上，虽有较多的新型结核预防疫苗出现，如重组BCG疫苗、减毒Mtb活疫苗和亚单位疫苗等，也有十余种新型结核疫苗相继进入I、II期临床试验阶段[36]，但BCG对结核病的预防作用至今仍是不可取代的。深入了解BCG的常见异常反应及处理措施仍是临床医师的重要工作之一。