MTHFR基因与2型糖尿病微血管并发症相关性的研究

万 芳，周建博

（1.首都医科大学第四临床医学院，北京 100176；2.首都医科大学附属北京同仁医院内分泌科，北京 100730）

2型糖尿病（T2DM）中，视网膜病变（DR)、糖尿病肾病（DN）和周围神经病变（DPN）是其主要的微血管并发症。亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）的甲基化和C677T多态性与多种代谢疾病相关，且随地理和种族而异。MTHFR基因变异因其对血浆同型半胱氨酸水平的改变及其对清除过氧亚硝酸盐自由基的影响，可能在T2DM及其并发症的病理生理学中发挥作用[3]。本文总结了MTHFR与T2DM微血管并发症的相关性研究，并探讨了相关机制的形成。

1 MTHFR与DR

糖尿病视网膜病变（DR）是T2DM的常见并发症，晚期常常导致失明。Xu WH分析了MTHFR中国人群中C677T多态性与DR的风险，MTHFR C677T的所有多态性均可增加DR的风险；亚组分析显示，中国北方和南方地区风险也有所增加[7]。Sun J等人的研究表明，MTHFR基因有C677T突变者血浆Hcy水平均显著高于无基因突变者，提示可能通过改变Hcy水平来影响DR进展[8]。MTHFR基因启动子中的高甲基化谱与T2DM并发症、较高水平的总胆固醇和LDL胆固醇有关，可能是由于低MTHFR表达引起的Hcy的增加使胆固醇合成调节增加，从而影响了DR的发生发展[9]。

2 MTHFR与DN

糖尿病肾病（DN）常见于病史超过10年的病人，是晚期肾衰竭的重要原因。它的临床表现和DN严重程度的差异，以及家族聚集的报道，为该疾病的遗传成分提供了有力证据。Ma L等人建立DN的风险预测模型使用C677T多态性作为工具变量时，升高的循环Hcy浓度与DN风险增加有因果关系[10]。Yang X表明临床糖尿病肾病组MTHFR启动子去甲基化状态明显弱于单纯性糖尿病组，而临床DM肾病组Hcy水平显著地高于单纯性DM组[11]。

3 MHTFR与DPN

糖尿病周围神经病变（DPN）以感觉和自主神经症状为主要临床表现。孙磊等人的研究表明MTHFR基因突变只是DM的危险因素, 而与DPN无关。血清叶酸和 VitB12也可通过影响血清Hcy的水平间接影响2型糖尿病的神经病变[13]。二甲双胍治疗超过6个月的DM2患者，如果携带任何功能失调的MTHFR多态性，被认为是导致DPN加重的药物遗传学原因[4]。

4 结 论

大多数研究表明MTHFR的多态性和启动子甲基化在DN和DR中起到了重要的作用，其机制可能是通过改变Hcy的水平从而影响T2DM微血管并发症的进展。Meta分析仍是确定MTHFR多态性与T2DM微血管病变的重要手段。但由于不同种族、地域,以及肥胖、高血压、吸烟等个人危险相关因素都会产生造成异质性，最好是区分亚组进行荟萃分析。在T2DM中，高Hcy往往伴随着胰岛素抵抗，所以针对MTHFR靶点治疗降低Hcy水平，或有望成为一种新型的辅助治疗手段。