IgG4相关性肺疾病的诊疗进展

张 一，黄友明*

（皖南医学院第二附属医院呼吸内科，安徽 芜湖 241000）

1 关于Ig G4相关性疾病

I g G 4 相关性疾病，别名I g G 4 相关硬化性疾病（ISD）、IgG4相关全身性疾病或高IgG4血症。因其现阶段并无统一名称，故暂且将其命名为IgG4相关性疾病（IgG4-RD）。这种疾病最早期的描述是出现在自身免疫性胰腺炎的介绍中，但随着现在医疗水平的提升，临床逐渐发现IgG4在很多方面都可以体现出全身疾病的临床特点，并对此进行了相应的研究。通过大量临床资料可以看出，高血清IgG4的水平已经被证实与包括肝、肾、肺、前列腺、甲状腺、唾液腺、泪腺、腹膜后器官、胆管、主动脉胃肠道淋巴结，以及中枢神经系统等许多器官内的浆细胞浸润有关联性[1]。IgG4-RD多发于成年人群，主要发病人群年龄集中于60～65岁。IgG4-RD的临床症状发展一般比较缓慢，既能在出现如肝酶升高等影像学或实验室指标异常的同时，患者不发生任何症状，也可能发生各种器官累及症状。

2 IgG4相关性肺疾病的临床特点

I g G 4 相关性肺疾病患者中一半以上存在咳嗽、胸痛、劳力性呼吸困难等呼吸道临床表现，余下患者的异常表现仅在影像学检查中表现，患者机体不会出现发烧、体重减轻等全身性症状表现。从整体角度看，临床治疗疾病中Ig G4相关性肺疾病的临床表现并不具有特异性。目前我国并没有充足的研究能够从IgG4相关性肺疾病的相关致病因素进行临床分析，因此尚未获得可靠性较高的数据支持。有相关研究表示，IgG4相关性肺疾病的发生率可能与中长期的石棉暴露存在一定关联，但暂未针对性的研究具有感染、吸烟或其他某一特征的患者群体发生IgG4相关性肺疾病的风险进行评估[2]。该类患者经肺功能检查后分析结果得出，患者因个人身体情况、发病时间等差异均存在不同程度的限制性通气障碍现象，同时该类患者的弥散功能会出现一定幅度的衰减。若患者广泛肺实质浸润时，以上症状表现更为明显。上述临床特征与隐源性机化性肺炎、特发性肺间质纤维化、结节病等疾病的病理机制相似。相关气道损伤诱发因素较多，但由IgG4-RD引发的可能性较低。曾有针对1例63岁的AIP女性患者进行报道，该患者以咳嗽为主要临床表现，到院检查后结果显示患者出现支气管狭窄以及支气管壁充血水肿，该症状与结节病相近。同天进行的肺功能检查结果显示患者具有阻塞性通气功能障碍临床表现。该患者除以上症状外还伴随有气道损坏症状，通过病症推断是因为纵膈纤维与支气管扩张引起的，且病变逐渐加重，影响到中央气管的正常功能，病人的肺部纤维化导致其支气管出现扩张情况，而有些病人还会伴有胸膜损伤情况，这就会导致病人的胸膜出现结节样的状态，影响病人生存质量。在针对IgG4-RD导致胸廓的病人进行检查的时候，发现很多病人都有相同的症状，比如胸膜反应、纤维蛋白渗出，少部分患者会出现胸腔积液。

3 IgG4相关性肺疾病的血清学检测

近80%的患者学情血清检查结果中IgG4水平会明显上升，多数指标水平在1.4 g/L以上，但正常成人的血清IgG4水平中可能存在IgG4-RD影响的可能。IgG4在血清找那个保持高水平属于非特异性临床表现，正常人中出现该现象的比例约为5%，另外10%的正常成人会出现其他类型的感染性疾病、胆胰系统恶性肿瘤以及炎性疾病。相关报道显示，IgG4水平在1.4 g/L以上的高血清水平患者经IgG4-RD诊断时，其敏感性为68%～95%，特异性为80%～99%。IgG4-RD中可存在IgE、IgG、IL-2、多克隆γ-球蛋白等指标水平上升的情况，有时会出现低补体血症，而白细胞计数、血清C反应蛋白等炎症指标可保持正常水平[3]。由此可知，以上缺乏敏感性以及特异性的指标，在IgG4-RD诊断中无法作为标准应用。据最新报道，IgG4-RD检测中可应用血清Ⅱ型肺泡细胞表面抗原（KL-6）水平作为标准。KL-6属于高分子量糖蛋白，主要由Ⅱ型肺泡细胞分泌。

4 IgG4相关性肺疾病的影像学分类

实性结节型、支气管血管束型、肺泡间隙型和圆形磨玻璃影型是肺实质损伤的主要类型，第一类与原发性肺癌相似；第二类临床表现与结节病大致相似，常出现诸如患者支气管血管束及周围产生变厚的状态，肺泡间隙型病人一般伴有肺部阴影出现；最后一类患者的主要特征与细支气管肺泡癌较为接近，通常会出现类似于圆形磨玻璃影的病理特征，和非特异性间质性肺炎的典型症状较为相似。形成胸壁结节以及脏、壁层胸膜结节是胸膜损伤的主要临床表现。在使用影像学手段对IgG4相关性肺疾病进行检查时，结果虽然有一定的特点，但并不具有足够特异性。为准确鉴别各类型疾病，可以结合组织学以及其他疾病进行，例如恶性肿瘤、其他弥漫性实质性肺疾病等[4]。

5 IgG4相关性肺疾病的组织病理学

胸廓内、外的IgG4-RD组织病理学变化基本相似，通常表现为淋巴浆细胞性的炎症浸润或一定程度的组织纤维化等症状。IgG4阳性浆细胞在炎症浸润内属于一种非常常见的，然后才是是吞噬细胞和淋巴细胞。炎症浸润的位置一般来说都处于支气管束与小叶间隔附近，也有少数患者体内存在分散分布的情况。但和其他系统血管炎性病变有所不同的是，IgG4-RD的检查结果中并不会发现管壁坏死或者肉芽肿，但患者的肺内动静脉管壁都有炎症发生。

这三种病理类型可以表现为局灶性的病变，也可以弥散影响患者双肺，不同的病理形态学类型影响着主要基本病变的不用。当主要病变为局限性炎症细胞浸润时，疾病的主要病变为炎性假瘤样，病人肺部出现结节状的肿块，通过显微镜观察发现其为淋巴细胞和浆细胞，以及包括细胞纤维化等额定，都会造成病人出现此类症状。免疫组化染色够进行观察，可以发现大量的IgG4-RD阳性浆细胞在病灶内堆积。肺内炎性假瘤临床分类有两种，一种是浆细胞型，与IgG4-RD有关，另一种为纤维组织细胞型。当患者的主要病变为弥漫性肺间质纤维化以及广泛炎性细胞浸润时，其临床表现与非特异性间质性肺炎以及机化性肺炎的表现十分相似。

6 IgG4相关性肺疾病的诊断

IgG4-RD的在临床中的产生方式多种多样，可以在多个器官中同时发生，也可能先后出现，并且，每个器官的诊断标注都不一样。虽然相关的米库鲁兹病、AIPⅠ型以及各种肾脏疾病的诊断标准已经初具雏形，但并不适用于其他器官。早在2011年，就有日本学者提出过相应标准：

（1）患者有一个或多个器官存在特征性弥散或局限性肿胀；

（2）血清的Ig G4水平超过135 mg/dL；

（3）组织病理学标准：①淋巴细胞或浆细胞产生较大浸润及纤维化；②浸润的Ig G4浆细胞在单个高倍镜视野中超过10个，IgG4/IgG高于40%。

如果病人出现上述全部症状和病症时，能够确定患病，出现第一、二条病症和症状时，为可能确认患病，出现第一、三条病症和症状时，为怀疑患病。除此以外，在对患者进行肺部诊断时，应参照患者临床表现、影像学、病理学检查结果以及各项实验室指标，对患者进行综合诊断。病理组织学的改变能够密切影响IgG与IgG4的免疫组化染色结果以及IgG4相关肺部疾病的诊断。

7 IgG4相关性肺疾病的治疗

该疾病和胸廓外IgG4-RD相差无几，类固醇激素能够有效治疗大部分胸廓内损伤现象。并且糖皮质激素能够有效治疗肺实质、气道以及胸膜受损等症状。大量研究表明，目前临床中糖皮质激素的用药方案主要以服用泼尼松为主，该药物的初始用量为每天30 mg～1 g·d-1·kg-1。该药物的生效周期一般需要14天。用药2周后，可以适当的为患者降低用药量，但在后续工作中，需要严密监测患者的病情变化，防止疾病复发。但对IgG4相关性肺疾病使用激素治疗最为合理的用量以及使用周期还尚未明确，需要更加深入的研究进行证实。研究发现，为该类患者使用低维持剂量的泼尼松能够有效降低患者疾病的复发率。

现阶段，除糖皮质激素外的用药方案研究较少。医学界关于硼替佐米和环孢霉素辅助糖皮质激素的研究较为普遍。对于胸腔外Ig G4-RD的临床治疗，众多药物均能够有效降低复发率，例如：硫唑嘌呤、麦考酚酯以及甲氨蝶呤。

综上所述，IgG4相关性肺疾病这一理念在我国发展较慢，对于该疾病的研究相对较少。但随着医学界的重视，对于IgG4相关性肺疾病的研究也越来越深入，该疾病的诱发原因、判断标准和合理的治疗方法也会越来越完善。