麝香保心丸治疗急性心肌梗死临床疗效及安全性的Meta分析

杨 颖3曹雅雯张 妍王贤良毛静远

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是指各种原因造成冠状动脉血供急剧减少或完全中断，使相应心肌严重而持久的急性缺血导致心肌细胞坏死[1]。AMI是人类死亡的主要病因之一，随着生活方式的改变及人口老龄化程度加剧，其发病率和死亡率呈逐年增长趋势，给个人、家庭和社会带来沉重负担[2-3]。控制AMI的发病率，提高AMI的救治水平，是心血管领域的重要课题之一。AMI可归属于中医学“胸痹”“心痛”“厥心痛”“真心痛”等范畴[1]，中医药在其防治中发挥着重要作用[4]。麝香保心丸是临床治疗AMI常用中药制剂，1993年被国家中医药管理局列为急诊必备药品之一[5]，2014年中国中西医结合学会心血管病专业委员会发布的《急性心肌梗死中西医结合诊疗专家共识》推荐麝香保心丸可用于AMI病人的治疗[6]。目前，麝香保心丸在临床应用广泛，近年来有较多临床研究发表，而新近关于麝香保心丸治疗AMI的Meta分析为2012年发表[7]，后期较多相关研究未被涉及。因此，本研究依据现有临床研究，系统评价麝香保心丸治疗AMI的疗效和安全性，为临床合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 根据PICOS原则[8]，制定合格标准。纳入标准：①研究对象，经临床明确诊断为AMI病人；②干预措施，试验组为麝香保心丸联合西医常规治疗，对照组为西医常规治疗；③结局指标为心血管事件发生率、死亡率、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)、左室射血分数(LVEF)、不良事件；④研究类型为随机对照试验(RCT)，随机方案不限；⑤语言不限。排除标准：①非临床研究、个案报道、综述等；②数据有误、数据不完整、无法获得数据或无可用数据的文献；③重复发表的文献(包括翻译过的文献)，仅取其中数据最全的一篇，其余皆剔除。

1.2 文献检索策略 计算机检索中国知网(CNKI)、万方(WanFang Data)、维普(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed及Cochrane Library等数据库。中文检索词：心肌梗死、心肌梗塞、心梗、麝香保心；英文检索词：Myocardial Infarction,Cardiovascular Stroke,Heart Attack,Myocardial Infarct,Shexiang Baoxin。采用主题词和自由词相结合的检索策略，检索时间确定为各数据库建库至2019年5月31日。同时，从已查阅文章所附参考文献中手工检索可能漏掉的文献；如试验报告不详或资料缺乏，通过信件与作者进行联系获取，以尽量增加纳入文献资料。

1.3 文献筛选、资料提取 由两名研究者独立按提前制定的纳入与排除标准进行文献的筛选，然后提取资料，并交叉核对，如有分歧则通过讨论解决，意见不一致时与第3位研究者讨论决定并裁定。资料提取的主要内容包括一般信息、研究设计、研究对象、干预措施、结局指标、不良事件及与方法学质量评价相关的信息。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价 采用 Cochrane 评价手册 Handbook 5.1.0 中的“偏倚风险评估”工具[9]进行评价，项目包括：随机分配方法；分配方案隐藏；对研究对象、治疗方案实施者采用盲法；对研究结果测量者采用盲法；结果数据的完整性；选择性报告研究结果；其他偏倚来源。最终对文献偏倚风险做出“低”“高”“不确定”的判定。由两位作者分别独立进行，然后交叉核对，若遇分歧则通过讨论解决，意见不一致时与第3位研究者讨论决定。

1.5 证据质量评级 应用 GRADE 系统推荐分级方法评价证据质量，将证据质量分为高质量、中等质量、低质量、极低质量4级。

1.6 统计学处理 Meta分析采用 RevMan 5.3 版本软件进行。二分类数据采用相对危险度(relative risk，RR)和其 95%CI作为统计量；连续型数据采用均方差(mean difference，MD)或标准化均方差(standard mean difference，SMD)和其 95%CI作为统计量。首先使用χ2检验和I2检验对各研究间的异质性进行评估，若P>0.1 且I2≤50%，说明各研究间同质性较好，采用固定效应模型，否则采用随机效应模型进行合并。对研究数≥10个的Meta分析绘制漏斗图以检验发表偏倚情况。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初步检索出相关文献446篇，排除重复文献202篇，阅读题目、摘要排除相关文献192篇，阅读全文，根据纳入、排除标准进一步排除文献25篇，最终纳入文献27篇[10-36]。文献筛选流程详见图1。

图1文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献的基本特征 27篇文献的研究均在我国实施，共计纳入2 910例急性心肌梗死病人，其中试验组1 446例；对照组1 464例；最小样本量30例，最大样本量360例。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

(续表)

纳入研究样本量(例)TC 干预措施 TC疗程结局指标贾秀丽[22]201661 61麝香保心丸+西医常规治疗西医常规治疗2个月①田凤芹[23]201632 32麝香保心丸+西医常规治疗西医常规治疗14 d①②③刘永春[24]201740 40麝香保心丸+西医常规治疗西医常规治疗3个月⑤郝一鸣等[25]201740 40麝香保心丸+西医常规治疗西医常规治疗3个月①②⑥霍晓芳[26]201940 40麝香保心丸+西医常规治疗西医常规治疗1个月⑥程静[27]201749 49麝香保心丸+西医常规治疗西医常规治疗-①邵建兵等[28]201744 44麝香保心丸+西医常规治疗西医常规治疗4周③⑤王磊[29]2014180 180麝香保心丸+西医常规治疗西医常规治疗1年⑥谢军[30]201538 38麝香保心丸+西医常规治疗西医常规治疗3个月④郑爱芹等[31]201268 68麝香保心丸+西医常规治疗西医常规治疗9个月①②⑤李艾莲等[32]201340 40麝香保心丸+西医常规治疗西医常规治疗1个月①③⑤⑥杨国民等[33]199766 80麝香保心丸+西医常规治疗西医常规治疗12个月①②⑤郭芳新[34]200415 15麝香保心丸+西医常规治疗西医常规治疗12个月⑤韩国杰等[35]200446 52麝香保心丸+西医常规治疗西医常规治疗4周①②于长金等[36]2008100 96麝香保心丸+西医常规治疗西医常规治疗1个月①②⑤

注：T为试验组；C为对照组；西医常规治疗包括溶栓、抗凝、降压、调脂、纠正电解质紊乱等；结局指标中，①代表心血管事件发生率；②代表死亡率；③代表CK-MB；④代表hs-CRP；⑤代表LVEF；⑥代表不良事件发生率。

2.3 文献质量评价 纳入27项研究中，8项研究[11-13，15，20，23，27，30]报道随机产生的具体方法为“随机数字表法”，2项研究[10，32]按照“治疗方法不同”进行分组，1项研究[33]按照“住院时间”进行分组，其余16项研究仅提及“随机”，未说明具体方法。27项研究均未说明是否进行隐蔽分组。1项研究[18]使用安慰剂。7项研究[13，17-18，25-26，29，32]报道了不良事件，所有研究均描述了基线可比性。偏倚风险详见图2、图3。

图2纳入研究方法学质量评价示意图

图3纳入研究方法学质量评价占比图

2.4 疗效评价Meta分析结果

2.4.1 心血管事件发生率 纳入文献中有17项研究[10-12，14-16，19-20，22-23，25，27，31-33，35-36]报道了心血管事件发生率，经过异质性检验，I2=17%<50%，Q检验P=0.25>0.1，提示所选文献之间异质性低，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：RR=0.42，95%CI(0.36，0.48)，统计学显著性检验Z=11.84，P<0.000 01，提示麝香保心丸联合西医常规治疗较西医常规治疗能明显降低病人心血管事件发生率，且差异有统计学意义，详见图4。所纳入各研究效应点呈不对称倒漏斗型分布，存在一定的发表偏倚，详见图5。

图4 两组心血管事件发生率比较的Meta分析森林图

图5心血管事件发生率漏斗图

2.4.2 死亡率 13项研究[11-12，15-16，19-21，23，25，31，33，35-36]报道了死亡率，经过异质性检验，I2=0%，P=0.95，提示各研究间无异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：RR=0.43，95%CI(0.30，0.61)，统计学显著性检验Z=4.69，P<0.000 01，提示麝香保心丸联合西医常规治疗较西医常规治疗能明显降低病人死亡率，且具有统计学意义，详见图6。所纳入各研究效应点呈不对称倒漏斗型分布，存在一定的发表偏倚，详见图7。

图6 麝香保心丸治疗AMI病人死亡率比较的Meta分析森林图

图7 死亡率漏斗图

2.4.3 CK-MB 3项研究[23，28，32]报道了CK-MB，经过异质性检验，I2=98%>50%，P<0.1，提示各研究间存在较高异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：MD=-38.72，95%CI(-63.13，-14.31)，统计学显著性检验Z=3.11，P=0.002，提示麝香保心丸联合西医常规治疗较西医常规治疗能明显降低AMI病人CK-MB水平，差异有统计学意义。详见图8。

图8 两组CK-MB比较的Meta分析森林图

2.4.4 hs-CRP 3项研究[13，18，30]报道了hs-CRP，经过异质性检验，I2=27%，P=0.26，提示各研究间异质性低，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：MD=-2.18，95%CI(-2.73，-1.63)，统计学显著性检验Z=7.78，P<0.000 01，提示麝香保心丸联合西医常规治疗较西医常规治疗能明显降低AMI病人hs-CRP水平，差异有统计学意义。详见图9。

图9 两组hs-CRP比较的Meta分析森林图

2.4.5 LVEF 13项研究[13-16，18，21，24，28，31-34，36]报道了LVEF，经过异质性检验，I2=93%>50%，P<0.1，提示各研究间存在较高异质性，选择随机效应模型进行Meta分析。结果显示：MD=7.04，95%CI(3.99，10.10)，统计学显著性检验Z=4.52，P<0.000 01，提示麝香保心丸联合西医常规治疗较西医常规治疗能明显改善病人LVEF，且具有统计学意义，详见图10。所纳入各研究效应点呈不对称倒漏斗型分布，存在一定的发表偏倚，详见图11。

图10两组LVEF比较Meta分析森林图

图11LVEF漏斗图

2.5 安全性评价Meta分析结果 7项研究[13，17-18，25-26，29，32]报道了安全性，包括830例病人，其中试验组病人413例，不良事件发生率为6.54%，包括胃部不适12例，唇舌麻木8例，头晕头痛5例，胸闷心悸2例；对照组病人417例，不良事件发生率为7.67%，包括胃部不适8例，肢体麻木4例，头晕头痛14例，胸闷心悸6例。

对不良事件发生率进行分析，经过异质性检验，I2=35%<50%，P=0.17>0.1，提示各研究间异质性较低，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：RR=0.87，95%CI(0.54，1.39)，统计学显著性检验Z=0.59，P=0.56，提示麝香保心丸联合西医常规治疗的不良事件发生率与单纯西医常规治疗相当。详见图12。

图12两组不良事件发生率比较的Meta分析森林图

2.6 GRADE评价结果 根据GRADE标准，hs-CRP为中等质量证据，心血管事件发生率、死亡率、CK-MB为低质量证据，LVEF为极低质量证据。详见表2。

表2 麝香保心丸联合西医常规治疗AMI证据概要

注：a包含未正确随机分组的研究；b随机及分配隐藏方案不明确；c为I2>50%；d为怀疑存在发表偏倚；e为所纳入各研究效应点呈不对称倒漏斗型分布。

3 讨 论

麝香保心丸是由宋代著名方书《太平惠民和剂局方》中的苏合香丸化裁改进而来，由人工麝香、苏合香、人工牛黄、人参、肉桂、蟾酥、冰片7味药物组成，主治“气滞血瘀所致的胸痹，症见心前区疼痛、固定不移；心肌缺血所致的心绞痛、心肌梗死见上述证候者”[37]，基础研究表明麝香保心丸可改善心肌缺血[38]，限制心肌梗死的范围[39]，促进血管新生[40]，改善心肌梗死和缺血所致的心功能减退并抑制心室重构[41]；临床研究表明麝香保心丸可改善心肌缺血状态，减小梗死范围[42]，抑制左室重构[43]，近些年来在临床应用广泛。

本研究Meta分析结果显示：麝香保心丸联合西医常规治疗较单纯西医常规治疗确有更好的临床疗效，且安全性较好。但随机方法及分配隐藏方案不明确的共性问题降低了文献质量，成为GRADE评价过程中主要的降级因素。其中hs-CRP为中等质量证据，心血管事件发生率、死亡率与CK-MB 3个结局指标为低质量证据，LVEF为极低质量证据。

在后续的临床研究中，应严格按照科学规范，进行试验注册与标准报道，以提高中医药循证医学的证据质量。另一方面，麝香保心丸主治气滞血瘀所致的胸痹[5]，而本研究所纳入的27篇文献中，均按照西医诊断标准进行病人筛选，未提及中医辨证依据，导致研究所纳入的人群存在一定偏倚，可能会对药物的疗效评价产生一定影响。因此，后期可进一步开展严格设计的具有中医药特色的大样本随机对照研究，为中药制剂的临床应用提供依据。