诱导化疗联合调强放疗对食管鳞状细胞癌患者生存期及免疫功能的影响

李冬，岳成山，高山，王会霞，丁海燕，董学良

汉中市中心医院放疗科，陕西 汉中7230000

食管癌是临床常见的消化系统恶性肿瘤，发病率及病死率均占中国恶性肿瘤的前列，70%以上为中老年患者[1]。调查显示，中国食管癌的主要病理类型为食管鳞状细胞癌，因早期缺乏特异性的临床表现，多数患者确诊时已处于局部进展期，失去了手术切除的最佳时机，且单纯手术术后5 年的生存率仅为15%[2-3]。对于无法进行根治性手术治疗的食管鳞状细胞癌患者，主要实施放化疗治疗，但单纯放疗或化疗的效果不佳。随着放化疗技术的发展，综合治疗成为临床治疗局部进展期恶性肿瘤的主要模式，可使多数患者受益[4]。调强放疗是近年兴起的新技术，较常规放疗效果好，可提高患者的疾病控制率及无进展生存率，改善术后患者的生存质量[5]。本研究为进一步改善食管鳞状细胞癌患者的预后，探讨诱导化疗联合调强放疗与同步放化疗对食管鳞状细胞癌患者生存期及免疫功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015 年1 月至2017 年1 月汉中市中心医院收治的食管鳞状细胞癌患者。纳入标准：①年龄18～80 岁；②经病理学检查确诊为食管鳞状细胞癌；③临床分期为Ⅱb～Ⅳa 期；④接受诱导化疗+调强放疗或诱导化疗+同步放化疗治疗，且均顺利完成；⑤卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分≥70 分；⑥临床资料完整。排除标准：①合并心、肝、肾功能严重障碍；②合并其他恶性肿瘤；③存在放化疗禁忌证；④妊娠或哺乳期女性。依据纳入和排除标准，本研究共纳入112 例食管鳞状细胞癌患者，根据治疗方案分为观察组（n=52，接受诱导化疗+调强放疗治疗）和对照组（n=60，接受诱导化疗+同步放化疗治疗）。观察组中男32例，女20 例；年龄（58.02±4.45）岁；肿瘤部位：上段11 例，中段19 例，下段22 例；临床分期：Ⅱ期9 例，Ⅲ期20 例，Ⅳ期23 例。对照组中男36 例，女24例；年龄（57.81±4.38）岁；肿瘤部位：上段13 例，中段22 例，下段25 例；临床分期：Ⅱ期15 例，Ⅲ期23例，Ⅳ期22 例。两组患者性别、年龄和肿瘤部位等临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

两组患者均接受紫杉醇+顺铂（TP）、替加氟+顺铂（FP）的诱导化疗方案。TP 方案：第1 天，紫杉醇135～175 mg/m2静脉滴注；第1～4 天，顺铂75 mg/m2静脉滴注。FP方案：第1～5天，替加氟800～1000 mg/d静脉滴注；第1～4 天，顺铂5 mg/m2静脉滴注。21 天为1 个化疗周期，一般化疗2～3 个周期。

观察组于诱导化疗后3～4 周开始行调强放疗，患者仰卧位行头颈部增强CT 扫描，层厚为3 mm。根据胃镜和上消化道吞钡检查结果显示的病灶长度、直径＞10 mm 的纵隔淋巴结作为大体肿瘤区肿瘤靶区（gross tumor volume，GTV）；GTV 上下外扩10 mm，左右外扩5～8 mm 为肿瘤计划靶区（plan‐ning gross target volume，PGTV）；GTV 上下外扩3～5 mm+高危转移淋巴区为计划靶区（planning tar‐get volume，PTV）。危及器官剂量要求：双肺V20≤25%～28%、心脏V30≤40%、脊髓最大剂量≤45 Gy。照射处方剂量：95%PTV 肿瘤吸收剂量为50.4～54.0 Gy，95%PGTV 肿瘤吸收剂量为56～66 Gy，采用6MVX 线照射，每天1 次，每周5 次，共进行28～30 次（6 周）。

对照组在诱导化疗后3～4 周行同步放化疗，放疗方案与观察组相同，化疗方案与诱导化疗方案相同，同期化疗次数为2 次。

两组患者若出现骨髓移植、恶心呕吐、放射性食管炎、放射性肺炎等不良反应，均给予保肝止吐等对症治疗，严重者给予持续吸氧或辅助通气。

1.3 观察指标和评价标准

①治疗前、治疗后3 个月和6 个月，采用流式细胞仪检测两组患者淋巴细胞亚群水平，包括CD4+、CD8+，并计算CD4+/CD8+。②治疗后3 个月，比较两组患者的近期疗效：完全缓解，食管吞钡检查显示病灶消失，食管壁光滑柔软且钡剂易通过，胸部CT 显示肿大淋巴结消失，且未出现新病灶；部分缓解，食管吞钡检查及胸部CT 显示病灶基线最大径缩小≥30%；疾病稳定，病灶基线最大径增加＜20%，或缩小＜30%；疾病进展，病灶基线最大径增大≥20%或出现新病灶。客观缓解率（objec‐tive response rate，ORR）=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（完全缓解+部分缓解+疾病稳定）例数/总例数×100%。③自化疗之日起，通过电话或医院复查方式对患者进行为期3 年的随访，随访截止日期为2020 年1 月，比较两组患者的中位总生存期（overall survival，OS）及无进展生存期（progressionfree survival，PFS）。③采用抗肿瘤药物不良反应评价标准[6]评估两组患者的不良反应，统计Ⅲ级及以上不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件对所有数据进行统计分析，正态分布且方差齐性计量资料以均数±标准差（±s）表示，组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，比较采用Log-rank 检验；以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 淋巴细胞亚群的比较

治疗前，两组患者CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后3、6 个月，两组患者CD4+水平和CD4+/CD8+均低于本组治疗前，CD8+水平均高于本组治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后3 个月，观察组患者CD4+水平和CD4+/CD8+均高于对照组，CD8+水平低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后6 个月，两组患者的CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表1）

表1 两组患者治疗前后淋巴细胞亚群比较（±s）

表1 两组患者治疗前后淋巴细胞亚群比较（±s）

注：a与本组治疗前比较，P＜0.05；b与同一时间点对照组比较，P＜0.05

指标CD4+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+时间治疗前治疗后3个月治疗后6个月治疗前治疗后3个月治疗后6个月治疗前治疗后3个月治疗后6个月观察组（n=52）45.69±4.25 40.12±4.08a b 43.15±5.61a 28.15±3.20 34.46±4.75a b 30.69±5.20a 1.62±0.35 1.16±0.24a b 1.41±0.29a对照组（n=60）44.51±4.34 33.16±3.77a 42.88±5.74a 28.60±3.38 38.23±4.67a 31.05±5.17a 1.56±0.27 0.87±0.21a 1.38±0.25a

2.2 近期疗效的比较

观察组患者ORR、DCR 分别为57.69%（30/52）、73.08%（38/52），与对照组患者的60.00%（36/60）、75.00%（45/60）比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表2）

表2 两组患者的近期疗效[n（%）]

2.3 不同临床特征食管鳞状细胞癌患者生存情况的比较

不同年龄、肿瘤部位观察组和对照组食管鳞状细胞癌患者的生存率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。临床分期为Ⅱ期的观察组食管鳞状细胞癌患者的生存率高于临床分期为Ⅲ～Ⅳ期的患者，差异有统计学意义（χ2=6.101，P=0.047）；临床分期为Ⅱ期的对照组食管鳞状细胞癌患者的生存率高于临床分期为Ⅲ～Ⅳ期的患者，差异有统计学意义（χ2=6.841，P=0.033）。（表3）

2.4 预后情况的比较

观察组患者1、2、3 年生存率分别为93.40%、60.70%、37.70%，对照组患者1、2、3 年生存率分别为88.20%、59.00%、39.30%。观察组患者的中位OS 和PFS 分别为27.48 个月、13.56 个月，与对照组患者的23.66 个月、10.90 个月比较，差异均无统计学意义（χ2=21.510、1.202，P＞0.05）。（图1、图2）

表3 不同临床特征食管鳞状细胞癌患者生存情况的比较（n=112）

图1 观察组（n=52）和对照组（n=60）食管鳞状细胞癌患者的OS曲线

图2 观察组（n=52）和对照组（n=60）食管鳞状细胞癌患者的PFS曲线

2.4 不良反应发生情况的比较

观察组患者Ⅲ级及以上骨髓抑制、恶心呕吐发生率均低于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组患者Ⅲ级及以上放射性食管炎、放射性肺炎的发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表4）

表4 两组患者Ⅲ级及以上不良反应发生情况的比较

3 讨论

既往研究显示，放疗是无法手术根治的食管癌患者的主要治疗手段，但效果不佳，单纯放疗患者的1 年生存率仅为60.8%，5 年生存率＜20%[7]。为提高局部进展期食管癌患者的生存率，临床采取多种方式联合的治疗模式，取得了一定的效果。研究显示，与单纯放疗相比，同步放化疗明显提高了食管癌的疗效，这可能是因为在对靶病灶放射性治疗的同时，全身化疗可消除或控制隐匿性的病灶，减少了局部复发或转移的发生风险[8-9]。但直接进行同步放化疗的靶区照射范围较大，还会加重不良反应，对患者影响较大。先进行诱导化疗，可减少肿瘤负荷，缩小高剂量的治疗靶区面积，可最大程度地减小对周围危及器官的影响，同时降低放射治疗的不良反应，理论上是可行的[10]。近年研究也显示，先经诱导化疗再行同步放化疗可明显改善疾病控制率，已被推荐为局部晚期鼻咽癌的标准治疗方案之一[11]。

随着医学影像技术及计算机技术的飞速发展，放疗技术也飞速发展，从常规二维照射、三维适形放疗发展至目前的调强放疗[12]。与既往常规放疗相比，调强放疗在生物学效应及剂量学方面优势明显，既能确保对肿瘤靶区高剂量照射的需求，又能满足限制周围危及器官照射剂量的要求，可降低放疗不良反应发生率[13-14]。目前，以调强放疗为基础的综合治疗模式尚处于探索阶段，因此，本研究比较诱导化疗+调强放疗与诱导化疗+同步放化疗对食管鳞状细胞癌患者预后及免疫功能的影响。

本研究结果显示，两组患者的ORR、DCR 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明诱导化疗联合同步放化疗与诱导化疗联合调强放疗相比近期疗效相似，并不能给食管鳞状细胞癌患者带来更大的生存获益。此外，本研究结果显示，两组患者3 年生存率、中位OS 及中位PFS 也无明显差异，可能是调强放疗较高的局部控制率替代了同步放化疗的作用。这与鼻咽癌、头颈部鳞状细胞癌的部分研究结果一致，但有一些学者认为，诱导化疗可能会耽搁放疗时机，导致肿瘤进一步进展，需加大放射剂量，但对患者周围危及器官损伤更为严重，会影响远期预后[15-16]。进一步比较不同年龄、肿瘤部位、临床分期的食管鳞状细胞癌患者的生存率显示，不同临床分期观察组和对照组患者生存率比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），其原因可能是临床分期越高，患者的病情越严重。本研究比较两组患者淋巴细胞亚群变化结果显示，治疗后3 个月，两组患者CD4+水平和CD4+/CD8+均高于本组治疗前，CD8+水平低于本组治疗前，且观察组患者CD4+水平和CD4+/CD8+均高于对照组，CD8+水平低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均是反映机体免疫功能的常见指标，CD4+、CD4+/CD8+降低和CD8+升高提示机体免疫功能降低[17-18]。本研究结果表明，诱导化疗联合同步放化疗对患者免疫功能影响更大，可能是因为同步化疗增加了药物的不良反应，降低了机体的耐受性。本研究不良反应结果显示，观察组患者Ⅲ级及以上骨髓抑制、恶心呕吐不良反应发生率均低于对照组患者，同样表明诱导化疗联合同步放化疗不良反应更明显，对患者的影响更大。临床研究显示，化疗次数过少难以消灭隐匿的病灶，但次数过多又会增加不良反应的发生风险，调强放疗本身具有较高的局部控制率，在此基础上联合诱导化疗可能是治疗局部进展期恶性肿瘤的最优方式[19-20]。

综上所述，诱导化疗联合调强放疗与同步放化疗治疗食管鳞状细胞癌的疗效无明显差异，但诱导化疗联合调强放疗可减少化疗药物对机体免疫功能的影响，减少不良反应发生风险。