右额中回在右侧颞叶癫痫患者执行功能损害的作用研究

唐利艳 高玉军 叶伟 郑金瓯

（广西医科大学第一附属医院神经内科 广西 南宁 530021）

颞叶癫痫 (temporal lobe epilepsy，TLE) 的患病率为0.1%，是局灶性癫痫最常见的形式，癫痫发作常常起源于颞叶，TLE 患者存在不同程度的执行、记忆、言语等功能障碍[1]，研究表明，前额叶的右侧额中回与执行功能存在关系[2、3]，颞叶癫痫可以通过异常放电神经纤维传导损害额叶；然而到目前为止，对于额中回是否参与右侧颞叶癫痫执行功能损害发病过程， 探索研究仍较少，因此本研究选取右侧额中回为种子点，基于静息态功能磁共振成像的功能连接分析方法，意图发现右侧颞叶癫痫患者的右额中回与全脑的功能连接发生的改变，探讨其右侧颞叶癫痫执行功能损害的作用。

1.对象与方法

本研究收集2013 年11 月－2018 年07 月在广西医科大学第一附属医院神经内科癫痫门诊或住院的43 名平均年龄为27.91±6.48 岁的rTLE 患者。所有rTLE 患者入组标准：（1）临床症状发作提示为颞叶癫痫，（2）发作期或发作间期EEG 提示癫痫病灶位于右侧颞叶；（3）影像学显示右侧内侧颞叶硬化或右侧海马萎缩，其他部位未见异常；（4）简易智力检查量表(MMSE)评分大于24 分，合并有严重的精神疾病病史及躯体性的严重内科疾病或神经系统疾病病史除外。同时招募42 例性别、年龄、受教育年限均与病例组相匹配的健康对照组。这些健康被试者没有脑损伤或神经系统疾病、全身性疾病或精神疾病及药物滥用的病史，并且在头颅MRI 图像上没有显示出严重的异常病变。所有被试者均为右利手，所有被试入组均详细告知并知情同意，经广西医科大学第一附属医院伦理委员会批准同意研究。

2．研究方法

2.1 注意网络测试

使用注意网络测试（attentional networks test， ANT）对执行功能进行检测，行ANT 测试前告知所有被试者软件操作步骤，被试者坐在电脑屏幕前约60cm，在屏幕中央显示“+”作为注视点，刺激信号可以是干扰信号“*”分4 种情况：中心没有出现、在中心出现及中心上下同时出现（双重提示）、在中心上方或下方出现（空间提示），靶信号是一行五个箭头的中间箭头，它与周围箭头方向一致或不同，要求被试者手指放在鼠标键上，正确快速的判断靶箭头的方向，整个实验持续需25min，电脑自动记录被试者的选择及反应时间。执行反应时间（RT）=箭头方向不一致反应时间－箭头方向一致反应时间。

2.2 影像学数据采集

本研究的rTLE 患者及正常对照的静息态磁共振数据(resting-state functional magnetic resonance imaging，rsfMRI)的收集采用了荷兰飞利浦公司生产的Achieva3.0T 超导磁共振扫描仪。为了减少头动，扫描过程中我们利用海绵垫固定被试的头部并用橡胶耳塞塞住被试双耳。此外，被试者被叮嘱在整个磁共振扫描实验过程中保持闭眼、身体不动的清醒状态，并不进行计算等任何有意识的思维活动。静息态功能磁共振成像的详细的扫描参数如下：TR=2000ms，回波时间（TE）=30ms，层数=31，层厚=5mm，层间距=1mm，翻转角=90°，视野（FOV）=220×220mm，共180 个时间点，扫描时间约8 分钟。

2.2.1 本研究采用基于MatlabR2012b 平台的DPARSFBasicEdition (http://www.rfmri.org/dparsf_v2_2)软件包进行数据预处理。预处理的具体步骤包括以下几步：数据格式转换、剔除每个被试者的rs-fMRI前5个时间点的功能影像、时间层校正、头动校正、空间标准化、平滑、滤波和去线性漂移。根据头动矫正的信息剔除头动＞2.5mm 及转动＞2.5°的数据。

2.2.2 图像后处理 （1）数据后处理及统计分析：在Matlab 平台和 SPM12 工具下，运用SeeCAT 工具包（http://www.nitrc.org/projects/seecat）在 AAL 模板中提取右侧额中回为种子点与全脑体素做皮尔森相关，得到基于与该种子点功能连接正相关的全脑脑区。（2）计算全脑 FC 图：在 Matlab 平台上使用 SeeCAT，计算每一个体素与全脑其他体素之间的相关系数，计算这些相关系数的均数即得到FC 图。最后，将FC 图进行Fisher-Z 变换。

2.3 统计学分析

（1）一般资料分析：使用IBM SPSS22.0 软件进行统计分析。用双独立样本t 检验比较两组被试的计量资料，如受教育年限、执行反应时间等有无统计学差异，用χ2检验比较两组被试的性别有无统计学差异，检验阈值设P＜0.05 时存在统计学差异（如表一）。

（2）rs-fMRI 分析：进行zFC 图统计分析.应用REST(http://pub.restfmri.net/)对rTLE 患者组和健康对照组预处理后的图像进行双独立样本t检验，研究发现受教育年限、性别、年龄对大脑功能和结构有明显影响[4]。因此，我们将受教育年限、性别、年龄作为协变量，并行高斯随机场（Gaussian random field ， GRF）多重比较校正 (GRF 校正，体素显著性 P＜0.001，体素簇显著性P＜0.001)，获得 zFC 图显著组间差异脑区。

（3）分别对rTLE 患者组和对照组的功能连接脑区作掩模，在掩模内进行两独立样本t检验(GRF 校正，体素显著性P＜0.001，体素簇显著性P＜0.001) 得到有显著差异的脑区(如表二、图一)。

（4）相关分析：应用SeeCAT 工具包，选前一步计算得出的组间差异脑区的时间序列信息，导入IBM SPSS22.0，与执行反应时间Spearman 相关性分析，将年龄、性别、受教育年限作为协变量，探索组间差异脑区与临床资料之间的相关关系。

3.结果

（1）与正常对照组相比，rTLE 患者的执行反应时间明显延长（患者组执行反应时间92.51±55.19ms，正常人执行反应时间67.81±48.02ms，P＜0.03），表明rTLE 患者存在执行功能损害。

（2）与正常对照组相比，rTLE 组在右侧颞上回、左侧颞中回、右侧颞中回等脑区功能连接值显著增强（P＜0.001 GRF 校正）(如图一)。

（3）未发现rTLE 患者的zFC 异常的脑区FC 值与ANT 结果存在皮尔森直线相关性(P＞0.05)。

表1 rTLE 患者组与对照组临床信息资料

表2 以右侧额中回为ROI 时右侧颞叶癫痫组较对照组连接异常脑区、体素及峰值坐标

3.讨论

执行功能是认知功能的高级形式，在完成复杂的认知任务时对其他其他认知过程进行控制和调节，执行功能在认知领域中具有重要地位，TLE 患者存在不同程度的执行、记忆、言语等功能障碍[1]，我们的研究也发现与正常对照组相比，rTLE 患者的执行功能反应时间明显延长，表明rTLE 患者存在执行功能损害。前额叶中的右侧额中回与执行功能存在关系[2.3]，且Reyes 等[5]发现TLE 患者的执行功能损害与额叶-尾状核系统破坏有关，但目前尚未有关于rTLE 患者的右侧额中回与执行功能关系研究，因此本研究应用rs-fMRI 功能连接技术探讨右侧额中回在rTLE患者执行功能中的作用。

本研究中采用种子点方法对rTLE 患者全脑功能连接的改变进行了探索，发现rTLE 组在右侧颞上回、左侧颞中回、右侧颞中回等脑区功能连接存在明显增强，我们的研究也发现右侧颞叶癫痫患者存在执行功能的损害，这与执行功能与颞叶-额叶认知网络密切相关这一结论相符合[6]，考虑执行功能受损与颞叶起源的痫性放电通过扣带、钩束、上纵束、额枕束等长联络纤维扩散至额叶，从而影响额叶功能有关，现在很多研究证明，颞叶癫痫患者在未发现有脑部结构病变前，在疾病早期就可表现出脑区之间功能连接模式的变化，同时也有研究已经表明，痫性放电并不仅仅局限于致痫灶，也可同时广泛传播至其他脑区，进而导致致痫灶以远脑区神经元的病变。Haneef 等人以海马为种子点对TLE 患者的默认模式网络进行研究，发现海马与前额叶皮质（包括额上回、额中回）连接明显减弱[7]。我们的研究发现以右侧额中回为种子点对rTLE 患者的全脑功能连接进行研究发现在右侧颞上回、右侧颞中回、左侧颞中回等脑区功能连接明显增强，Liao 等也发现颞叶内侧癫痫患者颞叶功能连接增强[8]，脑功能连接增强考虑为癫痫发作可能导致神经元激发和抑制的失平衡[9]；还可能改变神经元同步性[10]，并且还有研究表明在癫痫发作涉及的区域中期出现局部功能连接增强是合理的，考虑癫痫发作来自局部异常增强的兴奋性，并且特定大脑区域的连接增强可能会增强癫痫发作和传播的倾向，并可能最终导致患者意识丧失[11]。并且在静息态网络中功能连接的增强，可能与癫痫反复发作后认知网络之间出现的不适当的代偿或重组，其不能有效的替代原始功能，考虑功能连接的增强可能导致颞叶癫痫患者认知障碍的重要因素[12]。考虑痫样放电造成了相关脑区功能损伤，可能与执行功能损害存在关系。我们的研究未发现rTLE 患者的zFC 异常的脑区FC 值与ANT 结果存在皮尔森直线相关性，考虑可能的原因为大脑作为一个功能连接的整体及脑网络是动态变化的，且脑网络均存在鲁捧性，脑区受损时可以通过代偿功能维持其功能。

综上所述，据我们所知，本研究使用静息态fMRI 研究rTLE全脑水平的右额中回的脑功能连接，并且提供执行功能损害的rTLE 患者右额中回与全脑的功能连接异常的证据，本研究结果显示：rTLE患者存在执行功能的损害，发现rTLE组在右侧颞上回、右侧颞中回、左侧颞中回等脑区功能连接存在明显增强，这些区域是执行功能网络及警觉记忆网络的重要组成节点，长期癫痫发作会进一步加重病情。执行功能障碍可导致颞叶癫痫患者出现复杂的临床症状，严重影响患者日常生活能力，并且可能增加自杀风险[13]。早期发现执行功能障碍有助于早期干预和延缓或阻止功能损害的进展。

图一 以右侧额中回为 ROI: rTLE 患者组较健康对照组ZFC 异常脑区，功能连接增强的区域为右侧颞上回、右侧颞中回、左侧颞中回( 显示背景为 MNI 标准脑模板，红、黄色区域代表功能连接增强)