多西他赛联合热疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床效果观察

周聆

（上海市市北医院肿瘤内科 上海 200435）

目前，来自全球和中国的数据均显示肺癌仍是发病率和病死率最高的恶性肿瘤之一。而在原发性肺癌中，又以非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer，NSCLC) 占大多数，约占85%[1]。临床中约75%的病人确诊时已是晚期，失去了接受手术治愈的机会。随着肿瘤分子诊断技术的进步和新型靶向药物的不断问世，对于驱动基因突变型的晚期NSCLC 患者，靶向治疗显著提高了治疗有效率，延长了生存期[2]。但对于基因野生型的NSCLC 患者，虽然近年来免疫治疗日益兴起[3]，但毕竟花费昂贵，所以化疗仍是这部分患者主要治疗手段。一线化疗方案各大权威指南均推荐含铂两药方案，有效率为25 ～35%，中位无进展生存期（mPFS）：4 ～6 月。二线标准化疗方案为多西他赛单药，但有效率仅为7-10%，中位无进展生存期（mPFS）：2 ～3 月。如何进一步提高晚期驱动因子阴性NSCLC 患者的化疗疗效，是目前临床医生所需关注的。热疗是目前比较新型的治疗手段，它是利用肿瘤细胞不能耐受高温的特点，通过温度差杀灭肿瘤细胞，而对正常组织无害，所以也叫“绿色治疗”。本文采用化疗联合深部热疗二线治疗晚期驱动因子阴性的非小细胞肺癌，取得了满意的效果，现报道如下。

1.资料与方法

1.1 一般资料

抽取2018 年6 月－2019 年6 月在我科治疗的晚期非小细胞肺癌患者50 例为对象，其中男性26 例，女性24 例，年龄52 岁～80 岁，所有患者均符合：①经细胞学或病理学明确为非小细胞肺癌，其中腺癌27 例，鳞癌20 例，腺鳞癌3 例；②且经影像学或其他临床检查确定为IV 期NSCLC；③组织病理学基因检测明确EFGR/ALK 均为野生型；④既往一线曾使用含铂两药或单药化疗后进展；⑤KPS ≧60 分；⑥预期生存期＞3 个月。排除标准：①有胃肠道出血史；②精神系统疾病；③严重糖尿病。④存在热疗禁忌症的患者如心衰、活动性结核、孕妇、血小板降低、凝血功能低下、有出血倾向、有心脏起搏等植入体内的电子设备、在治疗范围内植有钢板、银支架等磁性物质。50 例患者随机分为观察组和对照组，每组25 例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞ 0.05）。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组采用单独化学治疗，选择多西他赛单药，多西他赛（江苏恒瑞医药有限公司生产，国药准字：H200020543）75mg/m2

静脉滴注1h，每3 周1 次，同时治疗前1 天开始服用地塞米松片8mg q12h 连用3 天预防过敏反应及水钠潴留。

1.2.2 观察组在化疗基础上联合深部热疗（N R L-002 型内生场肿瘤热疗系统，吉林省迈达医疗器械股份有限公司），患者取仰卧位，采用胸部高频热疗，电容式加热，工作频率为40M H z，额定输出功率2000V A。电极板两对，直径为35cm。热疗温度控制在41℃～43℃，持续热疗60min，在化疗后2h 后进行，每周2 次，每次热疗间隔时间3 天，共连续热疗3 周。

以上方案2 个周期治疗后评估疗效。2 周期有效者继续使用前方案直至进展或不能耐受。2 周期进展者停止化疗。

1.3 观察指标与疗效评判标准[4]

观察两组患者疾病疗效；中位OS、PFS；治疗前后卡氏水平；不良反应。疗效评估根据实体瘤的效果评价标准（RECIST 标准）分为CR(完全缓解)、PR(部分缓解)、SD(无变化)和PD(进展)。ORR(有效率)=（CR+PR）/总例数×100%。DCR(疾病控制率)=（CR+PR+SD）/总例数×100%。

1.4 随访

采用门诊、电话随访，末次随访时间为2019 年6 月18 日。

1.5 统计学方法

数据采用SPSS20.0 统计软件进行统计分析，计数资料采用率（%）表示，进行χ2检验，P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2.结果

2.1 治疗效果比较

观察组治疗有效率为28%，疾病控制率为72%；对照组治疗有效率为16%，疾病控制率为64%；观察组显著高于对照组，P＜0.05，见表1。

表1 两组患者治疗效果比较[n（%）]

2.2 中位 OS、PFS 比较

观察组中位OS、PFS 均高于对照组，P＜0.05，见表2。

表2 两组患者 OS、PFS 比较（±s，月）

表2 两组患者 OS、PFS 比较（±s，月）

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2.3 治疗前后卡氏评分比较

观察组、对照组治疗前后卡氏评分比较无统计学差异（P＞0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后卡氏评分比较（±s，分）

表3 两组患者治疗前后卡氏评分比较（±s，分）

组别 例数 时期 卡氏评分水平观察组 25 治疗前 63.2±5.45治疗后 64.4±4.96对照组 25 治疗前 62.0±4.00治疗后 62.4±4.27

2.4 不良反应发生率比较

两组患者不良反应发生率比较无统计学差异（P＞0.05）。观察组烫伤、皮下硬结较对照组多，但均为轻度，经对症治疗后好转，见表4。

表4 两组不良反应比较（例）

3.讨论

非小细胞肺癌是肺癌中常见的一种类型。它起病隐匿，早期常无特异性症状，当临床出现咯血、胸痛、气促等症状时往往已处于中晚期阶段。此阶段主要治疗手段是姑息性放化疗，特别是对于基因野生型的非小细胞肺癌患者来说化疗是首选。目前一线含铂化疗有效率为25 ～35%，同时几乎所有患者一线化疗后均会出现进展，二线多西他赛单药其有效率仅为7-10%。近年来，深部热疗技术已经在恶性肿瘤治疗中应用日益广泛[5]，被称为手术、放化疗、生物治疗之外的第五大治疗手段[6]。深部热疗的治疗原理是通过物理加热直接作用于肿瘤病灶，通过高温促使癌细胞凋亡，从而达到抑制、灭活癌细胞的目的[7]。由于肿瘤组织的血管是畸形的且结构紊乱，当受热时，不容易散热，导致肿瘤组织的温度高于正常组织，温差可以达到4℃，正是这种温差，可以有效的杀灭肿瘤，而正常组织不受影响。国内外多项研究也证实了热疗联合化疗能增加化疗疗效[8][9][10]。加温能改变化学药物的药代动力学，使细胞膜通透性增高，从而使肿瘤细胞对化疗药物的吸收增加；加温抑制了DNA 多聚酶介导的DNA 损伤修复，使某些蛋白质变性，从而逆转某些药物的多药耐药；加温使肿瘤细胞细胞周期改变，从而和有些细胞周期特异性或非特异性药物起协同增强作用；加温与化疗的协同作用可能还在于加强某些基因的表达及增强。本文采用多西他赛联合深部热疗二线治疗驱动因子阴性的晚期非小细胞肺癌，结果显示，观察组的有效率、疾病控制率均高于对照组（P＜0.05）。观察组中位OS、PFS 均高于对照组(P＜0.05)。两组治疗前后卡氏评分无统计学差异（P＞0.05），两组患者不良反应发生率比较无统计学差异（P＞0.05）。观察组烫伤、皮下硬结较对照组多，但均为轻度，经对症治疗后好转。综上所述，对于基因野生型的非小细胞肺癌一线含铂两药方案化疗后进展，二线标准方案多西他赛单药联合深部热疗可以提高有效率、疾病控制率，延长患者无进展生存期、总生存期，生存质量未见下降，不良反应能耐受，短期效果显著。热疗操作简单，无创伤性，无明显不适，且属医保报销范围，费用低，性价比高。热疗联合多西他赛方案运用于基因野生型的非小细胞肺癌的二线治疗值得在基层医院，具有较好的实践意义。但本次入组病例数不够多，尚需扩大样本量进一步观察。